Trastornos amenorreicos: tratamiento, causas, síntomas, diagnóstico y prevención

Amenorrea primaria

La amenorrea se subdivide en primaria y secundaria. La primaria se caracteriza por falta de aparición de la menar-quia después de los 14 años de edad en niñas sin desarrollo sexual secundario, o después de los 16 años en pacientes con desarrollo sexual secundario. La amenorrea primaria puede tener una etiología endocrinológica o genética (ca-riotipo XO), o deberse a la ausencia congénita de gónadas o tejido uterino (tabla 103.1 y fig. 103.1).

Amenorrea secundaria

La amenorrea secundaria se define por ausencia de reglas durante 6 ciclos consecutivos en una mujer con menstruación previa, o durante 12 meses en una mujer con historia de oligomenorrea.2 La incidencia global de amenorrea secundaria oscila entre el 1 % y el 3 %, pero en grupos seleccionados es aún más alta: puede llegar al 60 % en atletas

de elite,3,4 al 44 % en bailarinas de ballet4 y al 5 % en estudiantes de educación superior.5

La etiología más común de la amenorrea secundaria es el embarazo (fig. 103.2). Siempre se debe excluir la gestación como primer paso en la investigación de amenorrea. Una vez excluida esa posibilidad, se deben aclarar los datos históricos respecto al comienzo y las características del desarrollo sexual secundario (fases de Tanner del desarrollo sexual), aparición de estigmas de virilización (p. ej., hirsutismo) y posibles síntomas de hipotiroidismo. También se debe buscar información histórica significativa respecto a posibles factores con un impacto negativo sobre las reglas, como hábitos dietéticos inusuales, trastornos de la alimentación, entrenamiento atlético de alto nivel, hábitos de ejercicio, estrés emocional6 y medicamentos.

Evaluación de la mujer amenorreica

Exploración general

La exploración física de las pacientes amenorreicas se centra en los posibles signos de virilización (aumento de tamaño del clítoris, falo rudimentario), anomalías congéni-tas (p. ej., trisomía), estatura baja, signos de hipotiroidismo y determinación de la fase de Tanner de la maduración sexual (fig. 103.1). Se examinan con gran cuidado los genitales externos e internos en busca de anomalías imprecisas. Se exploran las mamas respecto a nivel de desarrollo y presencia de galactorrea. Puesto que el hipotiroidismo puede causar tanto amenorrea como galactorrea, se hacen pruebas de laboratorio con determinación de prolactina (PRL) y hormona estimulante del tiroides (TSH) en el momento de la primera valoración de la mujer amenorreica.

Amenorrea secundaria a niveles elevados de prolactina

En el caso de amenorrea asociada con galactorrea y TSH normal, la evaluación se centra en excluir un microadenoma o macroadenoma hipofisario. Se encuentran niveles altos de PRL en la mayoría de las pacientes con galactorrea y eutiroidismo. Puede existir galactorrea en la tercera parte de las mujeres con niveles altos de PRL, y una proporción similar de pacientes con galactorrea comunican reglas norma-les.1 Puesto que muchos medicamentos pueden aumentar los niveles de PRL, se obtiene una historia cuidadosa del uso de fármacos antes de continuar la investigación. Entre los medicamentos con interés especial se incluyen los que contienen estrógenos, a-metildopa, liberadores de catecolami-nas, butirofenonas, dibenzocepina, dihidroindolona, dife-nilbutilpiperadina, tioxantenos y antidepresivos tricíclicos. Todas esas sustancias pueden aumentar los niveles de PRL y al mismo tiempo inhibir la producción de estrógenos. Las cifras de PRL en la hiperprolactinemia inducida por fármacos no suele superar los 100 ng/ml. En caso de hiperprolacti-nemia medicamentosa, la PRL se normaliza en el plazo de varias semanas tras la interrupción del agente farmacológico.

Las pacientes con PRL entre 50 y 100 ng/ml son reeva-luadas a intervalos regulares, habitualmente cada 6 meses, para aclarar si se producen cambios del nivel de la hormona. Si la cifra de PRL es de 100 ng/ml o superior se hacen pruebas campimétricas y se obtiene una imagen de resonancia magnética (RM) de la silla turca. La terapia para estas pacientes se debe individualizar. La bromocriptina (2,5-7,5 mg/día) bloquea la secreción de PRL y evita la ga-lactorrea. Muchas pacientes quedan asintomáticas y vuelven a presentar reglas con la administración prolongada de bromocriptina. Este tratamiento tiene utilidad especial para las mujeres con microadenomas funcionantes, aunque muchas de ellas vuelven a presentar amenorrea cuando se suspende la medicación. Algunas pacientes, en especial aquellas con cefaleas, síntomas visuales y macroadenomas, así como las que presentan un adenoma que se extiende más allá de la silla turca y las que no responden a dosis adecuadas de bromocriptina, pueden requerir intervención quirúrgica.

Amenorrea secundaria a falta de ovulación

En los casos con TSH normal y sin galactorrea, la amenorrea de las mujeres menores de 40 años suele guardar relación con anovulación, que conduce a la producción de estrógenos sin la oposición de la progesterona. La amenorrea prolongada secundaria a anovulación puede provocar hiperplasia endometrial, con riesgo de progresión hacia el adenocarcinoma de endometrio. Si una paciente ha permanecido amenorreica durante 6 meses o más, generalmente está indicada la biopsia de endometrio para aclarar las características histopatológicas de la mucosa antes de tomar una decisión sobre el tratamiento definitivo. En ausencia de malignidad, la terapia de la anovulación se centra en establecer la hemorragia por supresión. Nosotros preferimos la administración cíclica de medroxiprogesterona oral (10 mg, p.o./día x 10 días cada mes durante 3 meses). El cumplimiento de la paciente se puede potenciar si se le recomienda que tome la progesterona de forma regular, por ejemplo los días 1a 10 de cada mes. Si se desea un efecto anticonceptivo se pueden utilizar dosis bajas de anticonceptivos orales (35 !xg de etinilestradiol o equivalente) para conseguir el mismo desprendimiento endometrial cíclico. Como beneficio secundario de los anticonceptivos orales, muchas mujeres hirsutas comunican que el vello facial disminuye después de 6 meses o más con ese tratamiento cíclico. Por el contrario, si se desea la gestación se puede utilizar el citrato de clomifeno cíclico (50 mg/día durante 5 días) para inducir ovulación, o la paciente puede ser enviada a un endocrinólogo ginecológico para una mayor evaluación y tratamiento.

Amenorrea secundaria a trastornos hipofisarios/hipotalámicos

La prueba de estimulación con progesterona (10 mg de medroxiprogesterona, p.o./día x 7-10 días) puede acelerar

el diagnóstico si se hace en la primera visita. La aparición de hemorragia por supresión, 5 a 7 días después de la última dosis de progesterona, indica normalidad de la producción de GnRH por el hipotálamo, de FSH por la hipófisis y de estradiol por el ovario, así como de la función del órgano terminal (endometrio).

La falta de hemorragia en respuesta a la supresión de progesterona indica casi siempre producción inadecuada de estrógenos o una anomalía en el tracto de salida del órgano diana. La amenorrea hipoestrogénica se evalúa determinando los niveles de LH y FSH. Una sola cifra de FSH o LH superior a 50 mU/ml indica insuficiencia ovárica. Los niveles normales o bajos de FSH y de estrógenos indican insuficiencia hipofisaria o hipotalámica.7

El endometrio no se desprende después de la prueba de estimulación con progesterona en dos tipos de trastornos que se observan en pacientes con genitales internos y órganos diana normales. El primer tipo comprende trastornos caracterizados por niveles altos de andrógenos, como la enfermedad poliquística del ovario. El segundo tipo está compuesto por anomalías caracterizadas por niveles altos de progesterona y/o deficiencia enzimática suprarrenal. En los dos grupos, puesto que el endometrio experimenta decidualización, no responde a la progesterona y no se produce hemorragia por supresión después de la prueba de estimulación con progesterona.

Las pacientes con niveles normales de TSH y PRL que no presentan hemorragia al suprimir la progesterona, deben ser evaluadas respecto a la adecuación de la producción de estrógenos. Esta evaluación se basa en la administración secuencial de un estrógeno (50 !xg de etinilestradiol o 2,5 mg de estrógenos conjugados, p.o. x 21 días) para cebar el endometrio, seguido por progesterona (10 mg de medroxiprogesterona x 5 días) para iniciar el desprendimiento endometrial con la supresión. Los anticonceptivos orales que contienen 50 !xg de etinilestradiol también son apropiados en estos casos. La falta de hemorragia por supresión después de dos ciclos secuenciales de esta terapia indica un tracto de salida defectuoso. Tal insuficiencia endometrial puede ser secundaria a degeneración cicatrizal del endometrio (síndrome de Asherman) por operaciones de dilatación y legrado repetidas o por abortos terapéuticos con legrado endometrial demasiado enérgico. Las pacientes con antecedentes de legrados endometriales repetidos, que no sangran tras la administración y la supresión posterior de hormonas, deben ser enviadas al especialista en ginecología, puesto que el tratamiento será quirúrgico la mayoría de las veces.

Amenorrea secundaria a trastornos anatómicos del tracto de salida uterino

Los trastornos del tracto de salida uterino que pueden no responder a la administración y supresión de hormonas se encuentran en pacientes con: a) discontinuidad del tracto de Müller (p. ej., himen imperforado), que puede asociarse con hematocolpos, hematometra, o incluso hemoperito-neo; b) ausencia o discontinuidad de la vagina o ausencia de abertura vaginal; c) ausencia congénita o carácter rudimentario del útero o el endometrio. El diagnóstico de estas

anomalías se establece mediante exploración física cuidadosa, complementada con estudios de imagen apropiados (ecografía o TC). Puesto que las pacientes con una anomalía presentan con frecuencia otras alteraciones, cuando se detecta una anomalía ginecológica anatómica se deben buscar mediante exploraciones complementarias, alteraciones esqueléticas y genitourinarias. Las pacientes con agenesia uterina o endometrial pueden presentar tejido ovárico funcionante y un grado de desarrollo sexual apropiado en la escala de Tanner, y no requerir suplemento de estrógenos. El tratamiento definitivo de las pacientes con alguna alteración ginecológica anatómica es casi siempre quirúrgico, por lo que en estos casos se debe considerar la remisión temprana al especialista.

Amenorrea secundaria a trastornos genéticos

En las pacientes amenorreicas con vagina ciega debe sospecharse feminización testicular. Hasta el 30 % de las mujeres con cromosoma Y tienen un fenotipo femenino normal y no muestran signos obvios de virilización. Estas pacientes, que parecen ser mujeres normales al nacer, son en realidad seudohermafroditas masculinos con gónadas y cariotipo XY (masculino). Este grupo de pacientes presentan criptorquidia y pueden tener hernias inguinales. Puesto que la criptorquidia pospuberal se asocia con una incidencia alta de tumores malignos, en estas pacientes se debe considerar la castración prepuberal. Aunque se suelen tratar mediante sustitución estrogénica, la mayoría requieren cirugía. La complejidad de la anomalía exige derivación de la paciente al especialista para evaluación y tratamiento definitivo.

Las pacientes con elementos de tejido testicular en sus gónadas se diagnostican de mosaicismo cromosómi-co Y. El diagnóstico se establece mediante cariotipo. Se encuentran tumores malignos gonadales (coriocarcino-ma, disgerminoma, gonadoblastoma, tumor del saco vite-lino) en hasta el 25 % de las pacientes con mosaicismo Y.

Si el mosaicismo Y se diagnostica en mujeres menores de 30 años de edad, se realiza ovariectomía bilateral precoz para prevenir el desarrollo de tumores malignos ováricos. Puesto que estos tumores malignos específicos son raros en mujeres con insuficiencia ovárica de más de 30 años de edad, tales pacientes no requieren cariotipo.2 Después de la cirugía se instituye terapia sustitutiva con estróge-no/progesterona para conservar los beneficios dependientes de los estrógenos, entre ellos vitalidad tisular, libido, niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y matriz ósea.

En un pequeño subconjunto de pacientes la anovula-ción puede ser secundaria a presencia de niveles circulantes altos de hormonas masculinas. Además de la evaluación usual de la amenorrea, se pueden determinar los niveles séricos de testosterona y deshidroepiandrosterona para aclarar la existencia o no de un exceso de andrógenos como factor etiológico de la amenorrea. En tal caso se procederá a la investigación específica según lo detallado en párrafos anteriores.

La disgenesia y la agenesia gonadales se encuentran en hasta el 30 % de las pacientes con amenorrea primaria. En la cirugía, estas pacientes suelen mostrar “restos gonadales” en lugar de ovarios desarrollados. El 50 % de las pacientes con agenesia gonadal presentan síndrome de Turner (45,X), que es el diagnóstico predominante en este grupo. Suele existir una distribución igual de mosaicismo y ca-riotipo 46,XX. Las pacientes con mosaicismo de tipo XX/XO pueden menstruar y ser fértiles, pero en general experimentan menopausia precoz. También en este caso, dada la complejidad del diagnóstico y el tratamiento, las pacientes requieren evaluación y tratamiento por especialistas en ginecología y genética.

Amenorrea secundaria a insuficiencia ovárica

Las pacientes que presentan hemorragia después de la prueba de estimulación con estrógeno/progesterona tienen un endometrio y un tracto de salida funcionales. Se puede presumir que sufren producción inadecuada de estrógeno endógeno secundaria a disfunción ovárica, hipofisaria o hipotalámica. El paso siguiente de la evaluación consiste en medir los niveles séricos de FSH y LH. El impacto negativo de las hormonas sexuales exógenas sobre estas pruebas se puede eliminar si la determinación de gonadotropinas se retrasa hasta por lo menos dos semanas después de la prueba de estimulación con estrógeno/progesterona. Algunas pacientes con hemorragia después de la prueba de estimulación presentan niveles normales de FSH y LH. La investigación más a fondo suele revelar presencia de gona-dotropinas biológicamente inactivas. Estos casos se pueden tratar como si el eje hipófisis-hipotálamo fuese no funcional y existiesen niveles bajos de FSH y LH. Personalmente consideramos que las mujeres de este grupo deben ser remitidas al especialista en ginecología.

El diagnóstico de insuficiencia ovárica se establece en pacientes con amenorrea y cifras altas de gonadotropinas. Tiene importancia recordar que pueden existir niveles altos de FSH y bajos de LH en la mujer perimenopáusica normal. Otros trastornos que cursan con niveles altos de gonadotropinas suelen requerir remisión al ginecólogo y/o el endocrinólogo. Entre esos procesos se incluyen los siguientes: a) enfermedad autoinmune, que se encuentra en el 40 % de este grupo de pacientes8 (los folículos están infiltrados por los linfocitos y la teca y la granulosa aparecen infiltradas por células plasmáticas); b) adenomas hipofisa-rios funcionantes que segregan niveles normales o bajos de LH y altos de FSH; c) galactosemia, en la que las gonado-tropinas son inactivadas por la presencia de hidratos de carbono anormales; d) deficiencia de 17-hidroxilasa en un grupo de pacientes que no pueden producir hormonas sexuales a causa del bloqueo enzimático; e) síndromes de endocrinopatías múltiples; f) síndrome del ovario resistente, una anomalía en la que la amenorrea es secundaria a falta de respuesta del ovario frente a la FSH, debido a la ausencia de receptores ováricos de gonadotropinas. El síndrome del ovario resistente se diagnostica mejor mediante biopsia ovárica, que demuestra la presencia de folículos en la profundidad de la estroma ovárica.

Amenorrea secundaria a insuficiencia hipofisaria e hipotalámica

Los niveles bajos de gonadotropinas se pueden deber a insuficiencia de la hipófisis o el hipotálamo. El diagnóstico de amenorrea hipofisaria se establece mediante determinación del nivel sérico de PRL, junto con TC o RM de la silla turca en busca de signos de “silla vacía” o de adenoma hi-pofisario. Una cifra de PRL de 100 !xg/ml o superior proporciona evidencia presuntiva de adenoma hipofisario funcionante. Si se encuentra ese nivel de PRL se debe hacer una RM de la silla turca. El diagnóstico de amenorrea hi-potalámica se establece por exclusión.

No se conoce con exactitud la etiología de la insuficiencia hipotalámica, pero muchas veces se asocia con niveles altos de estrés emocional. También se encuentra con frecuencia en mujeres excesivamente delgadas, por ejemplo en atletas de élite, y es una característica prominente en las mujeres con trastornos de la alimentación (anorexia nerviosa y bulimia). Es posible que la función hipotalámica se normalice al aumentar el peso corporal, aunque no siempre sucede así.9 En la actualidad no se dispone de ninguna prueba para evaluar directamente el hipotálamo, pero una silla turca normal junto con niveles bajos o nulos de gonadotropi-nas constituyen evidencia indirecta de insuficiencia hipota-lámica, al demostrar una anatomía hipofisaria normal.

Amenorrea en mujeres atletas

Puesto que los trastornos menstruales son comunes en las mujeres atletas, la evaluación y el tratamiento de este grupo de pacientes requiere mención especial. Las atletas de élite y las mujeres que practican deportes de resistencia y presentan amenorrea o menstrúan menos de una vez cada cuatro meses, pueden experimentar deficiencia de estrógenos y requieren una evaluación cuidadosa.

Mujeres atletas prepuberales

La menarquia se puede retrasar en las mujeres atletas pre-puberales debido a la pérdida de grasa corporal por el ejercicio intenso. El retraso de la menarquia es preocupante, dado que el hipoestrogenismo consiguiente puede conducir a falta de depósito de matriz ósea e incluso a osteopenia durante una época en la que normalmente aumenta la masa ósea. Se ha demostrado que el retraso de la menarquia en mujeres sometidas a entrenamiento intenso, como las bailarinas de ballet, se asocia con una mayor incidencia de fracturas y escoliosis.10 En este grupo de pacientes se debe considerar la terapia sustitutiva hormonal para conseguir un desarrollo puberal normal. Los protocolos de sustitución hormonal cíclica (p. ej., anticonceptivos orales) suelen resultar eficaces, pero quizá no sean aceptados por las atletas debido a la posibilidad de aumento de peso. También está indicado el suplemento de calcio (1.500-2.000 mg/día) para favorecer el desarrollo y la resistencia de los huesos e inhibir la osteoporosis.6,11 Estas chicas deben recibir consejo tanto psicológico como ginecológico.

Mujeres atletas pospuberales

El acortamiento de la fase luteínica es uno de los primeros signos de trastorno menstrual secundario al ejercicio en la atleta pospuberal, y se manifiesta por ciclos menstruales cortos (de 23 días o menos). La secreción alta de endorfinas endógenas puede tener un efecto inhibidor sobre la secreción de LH. La alteración del ciclo es una secuela de la disminución de progesterona, la cual se debe a su vez al pico más bajo de LH.12 La administración de naloxona, un antagonista de los opiáceos, puede aumentar el pico de LH en muchas de estas mujeres, lo que quizá resulte útil para su evaluación y diagnóstico; sin embargo, la naloxona no es la terapia de elección para el control a largo plazo.

La medición diaria de la temperatura corporal basal (TCB) tiene gran valor en estos casos y ofrece buena relación coste-efectividad. La mitad del ciclo coincide con el momento en que se eleva la TCB. En ese momento se debe analizar la orina de la paciente para evaluar el pico de LH (progesterona > 10 ng/ml). Si la regla siguiente ocurre menos de 10 días después del pico de LH, se establece el diagnóstico de deficiencia de la fase luteínica. Otras mujeres de este grupo siguen presentando picos de LH normales pero sin reglas. A veces es necesaria una biopsia endometrial en la segunda mitad del ciclo para establecer el diagnóstico de deficiencia luteínica.

Tanto la oligomenorrea como la amenorrea de las atletas pospuberales ceden espontáneamente al disminuir la intensidad del entrenamiento y aumentar el peso corporal. En caso de amenorrea persistente en estas atletas, se administra el mismo tratamiento que para la amenorrea de otras mujeres. Puesto que la anovulación prolongada conduce con frecuencia a hiperplasia endometrial y menorra-gia subsiguiente, y dado el aumento del riesgo de adenocarcinoma de endometrio, en general se acepta que no se debe permitir que en estas mujeres la anovulación se prolongue durante períodos superiores a 18 meses. Se puede emplear la progesterona cíclica para iniciar el desprendimiento endometrial; si el embarazo no es deseable, resulta apropiada la administración de un anticonceptivo oral. En estas pacientes está indicado el suplemento de calcio (1.500-2.000 mg/día) para favorecer el depósito de matriz ósea.