Intoxicación de paracetamol: tratamiento, causas, síntomas, diagnóstico y prevención

Las sobredosis de paracetamol son muy frecuentes en los servicios de urgencia y en las consultas de los médicos de atención primaria. Los datos del Toxic Exposure Surveillance System (TESS) de la American Association of Poison Control Centers (AAPCC) documentaron más de 102.600 ingestiones de medicamentos con paracetamol que necesitaron contactos con un centro de control de tóxicos en 1994.1 Más del 45 % de esos casos correspondieron a niños menores de 6 años y alrededor del 30 % de los intoxicados tenían una edad de 20 años o superior. Se produjeron un total de 100 fallecimientos por ingesta de paracetamol y productos combinados.

Farmacocinética

El paracetamol se absorbe rápidamente y por completo en el tracto gastrointestinal después de la ingesta de una dosis terapéutica. Los niveles máximos en plasma se alcanzan aproximadamente a los 30-60 minutos tras la ingestión y pueden retrasarse hasta cuatro horas cuando se ingieren grandes dosis.2 Los niveles máximos se pueden producir bastante tarde tras la ingesta de cantidades tóxicas de productos de liberación prolongada.3 Una vez absorbido, el paracetamol se distribuye por todo el cuerpo. Se une a las proteínas en una proporción inferior al 50 %.

El paracetamol es metabolizado en el hígado (96 %) y sólo el 2-4% se excreta por la orina sin modificar.4 El metabolismo de dosis terapéuticas da lugar a la formación de

metabolitos inocuos (90 %) y N-acetil-p-benzoquinonimi-na (NAPQI) (10 %), que parece ser el compuesto hepato-tóxico en las sobredosis. La NAPQI es conjugada rápidamente con glutatión para formar un metabolito no tóxico. Los metabolitos se excretan por la orina junto a una pequeña cantidad de fármaco sin metabolizar.

La ingesta masiva da lugar a formación de cantidades crecientes de NAPQI. Una vez agotado el 70 % de los depósitos de glutatión aumentan los niveles de NAPQI, lo que provoca destrucción de los hepatocitos. Se piensa que el efecto protector de la acetilcisteína, el fármaco de elección en la actualidad para la intoxicación por paracetamol, se debe a repleción de los depósitos vacíos de glutatión.

El metabolismo del paracetamol parece ser distinto en los niños menores de 6 años que en los de más edad o en los adultos, ya que la toxicidad resulta menor en los sujetos más jóvenes, incluso cuando presentan niveles plasmáticos tóxicos.2 Los niños pequeños tienen una capacidad mayor para transformar el paracetamol en metabolitos inocuos, posiblemente por mayor actividad de la sustitución del glutatión y de la conjugación con NAPQI.2,5

Síntomas

La evolución clínica de la toxicidad por paracetamol pasa por cuatro estadios.6 El estadio 1 se observa en las primeras 24 horas tras la ingesta, y tanto en los niños como en los adultos se caracteriza por náuseas, vómitos, diaforesis y malestar general. Los niños menores de 6 años comienzan a vomitar antes y con concentraciones plasmáticas de paracetamol más bajas que los individuos de más edad. Las enzimas hepáticas no suelen estar elevadas, salvo que coexistan otras causas de disfunción hepática. La aparición de síntomas graves, como el coma, indica ingesta masiva o intoxicación simultánea por otras sustancias.

El estadio 2 aparece 24-48 horas después de la ingesta y se caracteriza por alteraciones analíticas que indican lesión hepática y necrosis. La aspartatotransaminasa (AST, GOT), la alaninatransaminasa (ALT, GPT) y los niveles de bili-rrubina comienzan a aumentar, y en las intoxicaciones graves se alarga el tiempo de protrombina (TP). Suelen mejorar las náuseas, los vómitos, la diaforesis y el malestar general de la primera fase, aunque se puede encontrar cierto dolor en el hipocondrio derecho.

El estadio 3 se observa a los 3-4 días después de la ingesta y refleja la máxima lesión hepática. Reaparecen las náuseas, los vómitos y el malestar general, y las intoxicaciones graves se pueden acompañar de ictericia, confusión, somnolencia y coma. También se puede producir lesión renal, pancreática y cardíaca. Los niveles máximos de AST, ALT, bilirrubina y TP se observan en este estadio y pueden ser variables. Aunque la concentración de AST superior a

1.000 U/l es diagnóstica de hepatotoxicidad por paracetamol, en las intoxicaciones masivas se pueden encontrar concentraciones de hasta 30.000 U/l.2 Los niveles de bilirru-bina mayores de 4 mg/dl y los valores de TP superiores a 2,2 veces el tiempo control indican hepatotoxicidad intensa.7

El estadio 4 aparece en los supervivientes a los 7-8 días después de la ingesta. Representa la resolución de la lesión hepática. Los signos clínicos de la disfunción hepática y las

alteraciones enzimáticas se resuelven en su mayor parte o por completo. La lesión hepática permanente es poco frecuente.

En raras ocasiones se produce lesión hepática tras la ingesta de cantidades “no tóxicas” de paracetamol y estos pacientes pueden presentar inicialmente cualquiera de las fases de toxicidad. Con frecuencia se observan niveles de transaminasas hepáticas anormalmente altos para la situación clínica. El riesgo es mayor en los pacientes que ingieren grandes cantidades de alcohol, sufren desnutrición o toman otros fármacos capaces de alterar el metabolismo hepático.

A pesar del peligro de hepatotoxicidad, menos del 1 % de los pacientes adultos desarrollan insuficiencia hepática fulminante, y esta complicación es excepcional en niños menores de 6 años. De hecho, menos del 5 % de los niños menores de esa edad con niveles plasmáticos tóxicos de paracetamol exhiben alteraciones hepáticas.2

Diagnóstico

La historia de ingesta de medicamentos proporcionada por el paciente con frecuencia es inexacta, puede no identificar ingestas potencialmente tóxicas y quizá pase por alto la toma simultánea de otros fármacos.2 La ausencia de signos y síntomas clínicos específicos también puede resultar engañosa, en particular al principio del estadio 2, cuando las anomalías de laboratorio son mínimas y han mejorado los síntomas clínicos del estadio 1.

Por lo tanto, los niveles plasmáticos de paracetamol se deben determinar cuatro o más horas después de la ingesta en todos los pacientes con sobredosis de paracetamol conocida o sospechada. También se deben medir esos niveles en todos los casos de intento de suicidio, dado el riesgo de ingesta simultánea de distintas sustancias además de paracetamol. Los niveles plasmáticos se trasladan al nomograma de Rumack-Matthew (fig. 48.1) y se decide si el caso requiere o no tratamiento.

Tratamiento

El tratamiento de la intoxicación por paracetamol se centra en tres principios: evitar la absorción del fármaco ingerido desde el tracto gastrointestinal, utilización correcta del antídoto N-acetilcisteína (NAC) y medidas de apoyo. La limpieza del intestino se describe en las medidas terapéuticas generales (v. más adelante). Los pacientes conscientes que tardarán más de una hora en llegar a un centro médico deben recibir jarabe de ipecacuana en casa. Si el paciente es atendido por primera vez cuatro o más horas después de la ingesta, se le debe tratar con ipecacuana o, preferentemente, con lavado gástrico. La eficacia del vaciamiento gástrico transcurridas más de cuatro horas desde la ingesta es dudosa. El empleo agresivo de ipecacuana puede provocar vómitos prolongados y eliminación consiguiente de la NAC administrada por vía oral. En la mayoría de los casos de ingesta aguda se debe emplear el carbón activado, preferiblemente no menos de una hora antes de administrar la NAC y más de una hora u hora y media después de la administración de ipecacuana (y sólo si han cedido los vómitos).

Las concentraciones plasmáticas de paracetamol se deben determinar en todos los pacientes cuatro horas o más después de la ingesta. Está indicado un ciclo completo de tratamiento con NAC si las cifras iniciales se encuentran dentro de los niveles de “posible riesgo” del nomograma de Rumack-Matthew o los superan (fig. 48.1), con independencia del tipo de paracetamol ingerido (productos de liberación inmediata o lenta). Si la concentración es inferior al nivel de “posible riesgo” y se sabe que se ha ingerido un producto de liberación inmediata, no se necesitan más evaluación ni tratamiento. Si se desconoce el tipo de paracetamol ingerido o se sabe que se trata de un producto de liberación prolongada, se recomienda medir otra vez el nivel de paracetamol 4 a 6 horas después de la primera determinación. Si la segunda cifra es más alta que la primera o se encuentra cerca del nivel de “posible riesgo” en el nomograma, se considera prudente repetir las determinaciones cada dos horas hasta que las concentraciones se estabilicen o comiencen a disminuir. Se debe administrar un ciclo completo de tratamiento con NAC si se encuentran cifras en el nivel de “posible riesgo” o más altas. El tratamiento no está indicado si las concentraciones permanecen por debajo del nivel de “posible riesgo”.

Para conseguir un efecto terapéutico óptimo, la NAC se debe administrar dentro de las primeras 8 horas tras la ingesta (simultáneamente con carbón activado si resultase necesario para completar el tratamiento durante este pe-ríodo).8,9 Si no se dispone de los niveles séricos 8 a 16 horas después de la ingesta, se administra NAC de forma empírica. Si las concentraciones séricas vuelven a niveles no tóxicos, en la mayoría de los casos se puede suspender la NAC. Son posibles excepciones los pacientes con riesgo especial de lesión hepática, por ejemplo los que beben habitualmente grandes cantidades de alcohol y los que sufren desnutrición grave. La NAC puede ser efectiva hasta 36 horas o más después de la ingesta, sobre todo en pacientes con fracaso hepático fulminante.10-12

La N-acetilcisteína de administra por vía oral (p.o.) a dosis de carga de 140 mg/kg, seguida por 70 mg/kg cada 4 horas hasta 17 dosis adicionales. Aunque el carbón activado adsorbe la NAC in vitro, parece tener un pequeño efecto sobre la NAC in vivo, y no se ha demostrado que inhiba su eficacia como antídoto. Por lo tanto, la mayoría de los expertos aconsejan el uso inmediato de carbón activado y la administración de NAC una hora más tarde. Si es necesario administrar juntos los dos fármacos, algunos datos apoyan el uso de una dosis de carga de NAC mayor (hasta 235 mg/kg) para compensar la unión al carbón. Si el paciente vomita dentro de la hora siguiente a la administración de una dosis, se repite esa dosis. La NAC tiene un olor similar al de los huevos podridos y se puede diluir con zumos de frutas o bebidas carbonatadas hasta una concentración alrededor del 5 % para evitar las náuseas y los vómitos. En caso de vómitos refractarios puede ser necesario colocar una sonda nasogástrica.

La NAC intravenosa se ha empleado profusamente para tratar la intoxicación por paracetamol en el Reino Unido y Canadá. Este tipo de utilización está siendo investigado en la actualidad en EE.UU. Una vez aprobada y disponible, quizá se convierta en el tratamiento de elección para la mayoría de los casos.

Suelen ser necesarias medidas de apoyo una vez que se ha limpiado el tracto gastrointestinal y se ha administrado la NAC. Se deben determinar a diario los niveles de AST, ALT, bilirrubina y TP, así como el hemograma y la cifra de creati-nina, hasta que se aprecie mejoría. En los casos indicados se iniciará el tratamiento para la insuficiencia hepática.