Intoxicación de benzodiacepinas: tratamiento, causas, síntomas, diagnóstico y prevención

Las benzodiacepinas se prescriben para numerosos trastornos, como ansiedad aguda, convulsiones, anomalías neu-romusculares, crisis de angustia, insomnio, desintoxicación alcohólica e inducción de la anestesia. Los datos del U.S. Poison Control Center correspondientes a 1994 indican que las benzodiacepinas causaron casi el 59% de las intoxicaciones por sedantes y alrededor del 48 % de los fallecimientos por ese tipo de fármacos (47 de 99 muertes totales) en los 65 centros de comunicación.1 Más del 76 % de estas intoxicaciones lo fueron en mayores de 19 años y aproximadamente el 75 % de las intoxicaciones fueron intencionadas. Como esta información no incluye las intoxicaciones atendidas en otros centros sanitarios, resulta probable que el número total de sobredosis por benzodiacepinas en EE.UU. sea considerablemente mayor. Las benzodiacepinas utilizadas con mayor frecuencia se enumeran en la tabla 48.3.

Farmacocinética

La mayoría de las benzodiacepinas se absorben rápida y completamente después de una dosis oral.36 El pico plasmático se produce entre 0,5 y 3 horas después de la ingesta de una dosis terapéutica, pero puede retrasarse cuando

se ingieren dosis masivas o si las benzodiacepinas se toman con alcohol o antiácidos.1,37 Una vez absorbidas, las benzodiacepinas se unen de forma importante a las proteínas plasmáticas (70-99 %), y la fracción no unida es la forma activa. Los trastornos que cursan con hipoalbumi-nemia (p. ej., cirrosis) tienden a elevar la fracción no unida y pueden aumentar la frecuencia de efectos secundarios.

Las benzodiacepinas tienen un gran volumen de distribución corporal y alcanzan concentraciones en cerebro, hígado y bazo superiores a las de fármaco libre en sangre.37 La duración de la acción depende de la velocidad y magnitud de la distribución tisular (liposolubilidad), así como de la rapidez de eliminación.

El metabolismo de las benzodiacepinas se produce en el hígado y genera metabolitos activos e inactivos. Según la benzodiacepina ingerida, el metabolismo puede verse prolongado por la edad avanzada del paciente, la presencia de cirrosis, la administración simultánea de diversos medicamentos (cimetidina, claritromicina, diltiazem, disulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, isoniaci-da, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, omeprazol, anticonceptivos orales), la ingesta simultánea de zumo de pomelo y la ingestión aguda de alcohol.36-39Aunque existen diferencias entre las distintas benzodiacepinas, la excreción de metabolitos y de pequeñas cantidades de fármaco sin modificar (< 1 % de la dosis total) se produce principalmente con la orina.

Síntomas

El mecanismo de acción de las benzodiacepinas tiene como base un aumento de la neurotransmisión en las si-napsis gamma-aminobutírico gabaérgicas del SNC. Los receptores específicos para las benzodiacepinas, asociados a las vías gabaérgicas, se localizan sobre todo en corteza cerebral, estructuras límbicas y cerebelo.36,40,41 Como los principales efectos inhibitorios del SNC están mediados por vías gabaérgicas, la estimulación de las benzodiacepinas causa diversos efectos psicológicos, como sedación, ansiedad, relajación de la musculatura estriada y amnesia ante-rógrada.

Las benzodiacepinas tienen un margen de seguridad muy amplio y las sobredosis sólo suelen producir signos de toxicidad ligeros o moderados, con ataxia, disartria, somnolencia y letargia. Sin embargo, las sobredosis importantes pueden provocar coma, hipotensión, hipotermia y dificultad respiratoria, quizá con necesidad de intubación endotraqueal y ventilación asistida.42 Estas complicaciones son poco frecuentes cuando sólo se ingieren benzodiacepi-nas, pero suelen aparecer con más frecuencia si se ingieren de manera simultánea otras drogas capaces de provocar depresión del SNC (en especial alcohol). La depresión del SNC tiene peor pronóstico en personas de edad avanzada o que han ingerido grandes cantidades del fármaco, en pacientes con enfermedades crónicas y en aquellos que están tomando medicamentos capaces de alterar el metabolismo hepático de las benzodiacepinas. Las muertes causadas sólo por sobredosis de benzodiacepinas son infrecuentes.

Diagnóstico

Para establecer el diagnóstico y aclarar el tipo de medicamento ingerido es necesario realizar una anamnesis completa y una exploración física adecuada. Sin embargo, el diagnóstico se debe confirmar en todos los pacientes mediante detección selectiva de benzodiacepinas en sangre u orina. También es importante valorar de forma selectiva y rutinaria la presencia de fármacos ingeridos de manera simultánea, sobre todo cuando se trata de pacientes en coma. Las determinaciones cuantitativas de los niveles sanguíneos de benzodiacepinas no tienen utilidad para el tratamiento de la sobredosis, ya que esos niveles no guardan relación directa con las manifestaciones clínicas.36,37,43,44

Tratamiento

El tratamiento de la sobredosis de benzodiacepinas comprende estabilización del paciente, evitar la absorción del fármaco ingerido desde el tracto gastrointestinal, medidas de apoyo y administración del antídoto flumazenilo en casos seleccionados. Las medidas para evitar la absorción gastrointestinal se describen en “Medidas terapéuticas generales” (v. más adelante).

Inicialmente se debe valorar la presencia de complicaciones derivadas de la depresión del SNC. Se evalúan los signos vitales y la situación respiratoria y se asegura la adecuación de la vía aérea. Los pacientes con depresión respiratoria e hipoventilación significativa deben ser intubados y conectados a un ventilador mecánico. En los pacientes comatosos y en aquéllos con sobredosis graves se debe investigar la existencia de aspiración, hipotensión e hipotermia. Una vez estabilizados, los pacientes que sólo han ingerido benzodiacepinas (documentado mediante determinación selectiva de fármacos) y que están en coma o exhiben depresión grave del SNC se pueden tratar con flu-mazenilo. Este fármaco se debe evitar cuando se sospecha ingestión simultánea de antidepresivos cíclicos en pacientes con historia de dependencia de benzodiacepinas y si existen antecedentes de trastornos convulsivos tratados con benzodiacepinas.45,46

El flumazenilo es un inhibidor competitivo de los receptores del SNC para las benzodiacepinas y contrarresta la depresión del SNC inducida por benzodiacepinas. La dosis recomendada para la sobredosificación de benzodiacepi-nas en adultos es de 0,2 mg por vía intravenosa en 30 segundos; si no hay respuesta, se pueden administrar 0,3 mg más en 30 segundos. Se pueden administrar dosis adicionales de 0,5 mg a intervalos de un minuto hasta un total de 3 mg. Algunos pacientes requieren una dosis total de 5 mg para obtener una respuesta óptima, pero la necesidad de dosis más altas puede indicar depresión del SNC por ingesta simultánea de otros fármacos.47 Los pacientes comatosos se suelen despertar a los pocos minutos de la administración intravenosa y la duración de la acción es de aproximadamente una hora.40 A veces se observa recidiva de la sedación en casos con depresión prolongada del SNC, y esas recaídas pueden controlarse con bolos repetidos de 0,2 mg por vía intravenosa (administrados a lo largo de 30-60 seg) sin superar los 3 mg en una hora. En los pacientes que no responden a una dosis máxima de flumaze-nilo (5 mg en 5 min) se deben investigar otras causas de depresión del SNC y la posibilidad de ingesta simultánea de otros fármacos.48 En los pocos estudios sobre uso del flumazenilo en niños se emplearon dosis de 0,01 a 0,1 mg/kg y se observó respuesta antes de cinco minutos. Algunos pacientes necesitaron perfusiones (0,005-0,010 mg/kg/h) hasta durante 12 horas.49

Se debe vaciar el estómago (independientemente de la administración de flumazenilo) si han pasado menos de dos horas desde la ingesta, preferentemente mediante lavado gástrico. En los pacientes en estado de alerta y cooperadores con incapacidad para trasladarlos antes de una hora a un centro especializado se debe inducir el vómito con ipecacuana, pero tal medida está contraindicada en sujetos incapaces de colaborar o con alteraciones neurológicas (le-targia, coma, convulsiones). Tras evaluación en un centro sanitario, estos pacientes deben ser intubados con una sonda endotraqueal, dotada de globo terminal para prevenir la aspiración del vómito, y después se realiza un lavado de estómago. Si han pasado más de dos horas desde la ingestión, no existe indicación alguna para vaciar el estómago. Después de la evacuación gástrica se deben administrar carbón activo y otros catárticos.

En el tratamiento de sobredosis de benzodiacepinas no está indicado forzar la diuresis. Los intentos de eliminar el fármaco mediante “limpieza” del compartimento vascular (hemodiálisis y hemoperfusión) son ineficaces y no están indicados en el tratamiento de la sobredosis de benzodia-cepinas. Salvo en presencia de indicaciones específicas no se deben emplear corticoides ni antibióticos.

Se proporcionarán cuidados de apoyo en función de las necesidades. La hipotensión se debe tratar primero con soluciones cristaloides y después con vasoconstrictores, si está indicado. El tratamiento de la intoxicación por sustancias ingeridas de manera simultánea dependerá de la naturaleza de las mismas.