Intoxicación de antidepresivos cíclicos: tratamiento, causas, síntomas, diagnóstico y prevención

Los antidepresivos cíclicos (AC) se prescriben en muchos trastornos, como la depresión, la enuresis y el dolor crónico (tabla 48.1) (capítulos 21, 32 y 61). Se estima que en EE.UU. se efectúan cada año más de 30 millones de prescripciones.13 Según los datos de 1994 del Poison Control Center los antidepresivos constituyeron ese año la segunda categoría de tóxicos asociada con mayor número de muertes, después de los analgésicos. Entre todas las intoxicaciones, el mayor porcentaje de fallecimientos correspondió a las causadas por antidepresivos.1

Farmacocinética

Los antidepresivos cíclicos se absorben rápida y por completo cuando se ingieren en cantidades terapéuticas.13,14 Los niveles plasmáticos máximos aparecen entre 2 y 6 horas después de la dosis terapéutica, pero pueden presentarse más tarde en caso de sobredosis, debido al retraso del vaciamiento gástrico. Una vez absorbidos, los AC se unen en gran proporción a las proteínas plasmáticas (> 90 %) y a las proteínas tisulares.15,16 Las cantidades restantes se acumulan con rapidez en diferentes tejidos corporales (miocardio, hígado, cerebro) hasta alcanzar concentraciones entre 5 y 30 veces superiores a las plasmáticas. La fracción no unida aumenta a medida que disminuye el pH plasmático, lo que permite que los antidepresivos se acumulen en los tejidos y produzcan efectos tóxicos.

El metabolismo de los AC se produce sobre todo en el hígado (90-95 %) y genera metabolitos tanto activos como inactivos. Los metabolitos se excretan por la orina y las heces. Menos del 5 % de los AC o de sus metabolitos se excretan sin modificar. La vida media normal de las dosis terapéuticas de AC oscila entre 18 y 36 horas como consecuencia de la recirculación enterohepática y de las variaciones del metabolismo. En caso de sobredosis, la vida media plasmática varía entre 36 y 80 horas o incluso más. Los niveles plasmáticos de estos fármacos también varían mucho con independencia de la dosis ingerida.

El metabolismo de los AC puede verse afectado por la edad del paciente y por la administración simultánea de otros medicamentos. La vida media de los AC es más larga en los ancianos y más corta en los niños.13 El etanol, los barbitúricos, el litio y el tabaco prolongan la vida media de los AC, mientras que los esteroides, los anticonceptivos orales y las fenotiacinas la acortan.

Síntomas

Las sobredosis de AC afectan a los sistemas parasimpático, cardiovascular y nervioso central. Los signos y síntomas clínicos son el resultado de al menos cinco acciones farmacológicas: unión competitiva a los receptores de acetilcoli-na muscarínicos, histamínicos y a-noradrenérgicos, bloqueo de la recaptación de noradrenalina al nivel de la membrana celular de las terminaciones nerviosas y efecto similar al de la quinidina sobre el miocardio.17 Los signos y síntomas de la sobredosis de AC se resumen en la tabla 48.2 (la mayor parte de las intoxicaciones fatales lo son por complicaciones cardíacas). Se debe sospechar sobredosis de AC en todo paciente (niño o adulto) que presente signos de intoxicación anticolinérgica, convulsiones, coma, hipotensión, depresión respiratoria o arritmias.14,15,18,19

Los signos y síntomas de sobredosis son variables y pueden cambiar con rapidez. En general aparecen primero los efectos anticolinérgicos (pupilas dilatadas, sequedad de boca, hiperpirexia, visión borrosa, excitabilidad del SNC). Sin embargo, según el tiempo transcurrido desde la ingesta, los pacientes pueden aparecer asintomáticos, presentar efectos anticolinérgicos ligeros o moderados, o exhibir signos de intoxicación severa con convulsiones, coma, arritmias y paro cardíaco. Los síntomas progresan con rapidez, en los casos típicos con convulsiones y arritmias ventriculares en las primeras seis horas después de la in-gestión.20

La taquicardia sinusal es frecuente en las sobredosis graves, pero representa un hallazgo inespecífico. Los complejos QRS con duración superior a 0,10 segundos en una derivación de miembros del electrocardiograma (ECG) son más específicos y se consideran un signo de intoxicación potencialmente grave.14,15,18,20 La toxicidad por AC también se suele asociar con desviación a la derecha del eje del plano frontal en los 40 mseg terminales del QRS, y con ondas R > 3 mm en la derivación AVR.21,22

Los antidepresivos cíclicos tienen un índice terapéutico (dosis tóxica media/dosis eficaz media) bajo. Mientras que las dosis de 1 a 4 mg/kg pueden ser terapéuticas, las sobredosis de tan sólo 20 mg/kg pueden resultar fatales.15,18 Por ejemplo, la ingesta de cuatro tabletas de 100 mg puede producir la muerte en un niño con 20 kg de peso, y la dosis correspondiente a dos semanas de tratamiento puede causar la muerte de un adulto si la ingiere de una sola vez.

Diagnóstico

La anamnesis y la exploración física detalladas (tabla 48.2) deben alertar al médico sobre la posibilidad de sobredosis de AC. El diagnóstico se confirma por determinación de AC en plasma y orina. Aunque los niveles plasmáticos de AC son útiles para confirmar el diagnóstico, tienen poco valor para predecir la gravedad del cuadro.

Cuando se evalúa a un paciente con sobredosis de AC se debe tener en cuenta la posibilidad de la ingesta simultánea de otros fármacos y la presencia de enfermedad cardíaca previa. Ambos factores pueden complicar la presentación clínica y conducir a retraso del diagnóstico.

Tratamiento

El tratamiento de la intoxicación por AC se basa en cuatro principios generales: evitar la absorción del AC desde el tracto gastrointestinal, medidas de apoyo (sobre todo circulatorias y respiratorias), tratamiento de las convulsiones y control de las arritmias. La absorción gastrointestinal se evita mediante lavado gástrico y administración de carbón activado, según lo descrito más adelante en “Medidas terapéuticas generales”. No se debe administrar ipecacuana, dada la posibilidad de cambio rápido del estado de conciencia del paciente con riesgo de aspiración del vómito. La ipecacuana también puede inducir vómitos prolongados, con el consiguiente retraso de la administración del carbón activado.

Los pacientes asintomáticos sin signos de sobredosis por AC y con complejos QRS menores de 0,10 segundos pueden ser remitidos a la unidad de psiquiatría tras vigilancia estrecha en la sala de urgencias durante un mínimo de 6 horas. Los pacientes que muestran signos y síntomas iniciales de intoxicación por AC y aquéllos con complejos QRS mayores de 0,10 segundos deben ingresar en la unidad de cuidados intensivos (UCI) para ser mo-nitorizados hasta que desaparezcan los signos y síntomas de intoxicación (entre ellos la prolongación del complejo QRS). Los pacientes con signos de intoxicación refractaria o prolongada deben permanecer en la UCI hasta 24 horas después de la desaparición de todas las manifestaciones tóxicas.14

La intoxicación por AC requiere un tratamiento de apoyo agresivo. Los pacientes con disminución del nivel de conciencia deben ser evaluados en busca de otras posibles causas. En los casos apropiados se procederá a la intubación con sonda endotraqueal dotada de manguito para

asegurar la vía aérea y prevenir la insuficiencia respiratoria y la aspiración. Se obtendrá un acceso intravenoso y se administrarán líquidos isotónicos para corregir la hipotensión y restaurar un volumen sanguíneo eficaz. Si la gasometría arterial indica necesidad de bicarbonato, se pueden añadir una o dos ampollas de bicarbonato sódico por cada litro de suero fisiológico (NaCl) al 0,45 % (con o sin dex-trosa al 5 %). Una vez restaurado un volumen de sangre eficaz, se deben administrar líquidos hipotónicos de mantenimiento con bicarbonato para mantener el pH plasmático alrededor de 7,50. Si existe riesgo alto de cardiotoxici-dad (QRS > 0,10 seg), lo ideal es conseguir un pH entre 7,50 y 7,55. En los pacientes que necesitan ventilación mecánica se puede emplear la hiperventilación.

La hipotensión refractaria al tratamiento con cristaloides y bicarbonato puede tratarse mediante vasoconstrictores, como la noradrenalina o la fenilefrina.14,23 La dopami-na parece ser poco eficaz en la hipotensión por sobredosis de AC, aunque puede tener valor en casos aislados. La do-butamina se puede emplear para la hipotensión por depresión miocárdica, pero causa por sí misma hipotensión en algunos pacientes.

Las convulsiones se deben tratar inmediatamente con diazepam por vía intravenosa, 0,15 mg/kg a intervalos de 15-20 minutos hasta que se controlen las convulsiones o se llegue a una dosis total de 30 a 40 mg. Después se continúa con un anticonvulsionante de vida media más larga como el fenobarbital o la fenitoína. Aunque recomendado como fármaco de segunda línea, el fenobarbital puede causar depresión respiratoria y acidosis, y su uso requiere pre-caución.24 La fenitoína no provoca habitualmente depresión respiratoria y ofrece la ventaja potencial de un efecto antiarrítmico. Aunque se ha aconsejado la fisostigmina para tratar los efectos anticolinérgicos sobre el SNC, presenta toxicidad cardíaca y neurológica considerable. Por lo tanto, su empleo se limita a los casos graves donde los beneficios terapéuticos superen con claridad a los riesgos potenciales.

Las arritmias inducidas por AC se tratan mediante al-calinización del plasma hasta un pH de 7,50 a 7,55, junto con antiarrítmicos y cardioversión si son necesarios. La li-docaína es el fármaco de elección cuando persisten arritmias ventriculares graves después de la alcalinización y de las demás medidas de apoyo,14,25. Si se puede se debe evitar el empleo de antiarrítmicos de clase IA (qui-nidina, procainamida y disopiramida) y clase IC (flecaini-da, encainida, propafenona), puesto que potencian los efectos cardiotóxicos de los AC. Los betabloqueantes se pueden emplear con precaución, siempre que el paciente sea mantenido bajo vigilancia estrecha para prevenir la hipotensión y el paro cardíaco.