Intoxicación de ácido acetilsalicílico – salicilatos: tratamiento, causas, síntomas, diagnóstico y prevención

La intoxicación por medicamentos orales que contienen salicilatos continúa siendo un problema importante en EE.UU. Según los datos del Posion Control Center, en 1994 se produjeron más de 19.790 intoxicaciones con ácido acetilsalicílico y preparados, de gravedad suficiente para requerir consulta en un centro de toxicología.1 Aproximadamente el 27 % de los casos correspondieron a niños menores de 6 años, el 34 % de entre 6 y 19 años y el 39 % a adultos mayores de 19 años. En total se produjeron 42 muertes.

Farmacocinética

Los salicilatos se absorben rápidamente en el estómago, el yeyuno y el resto del intestino delgado. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 0,5-2 horas después de la ingesta de preparados de liberación rápida, y a la 4-6 horas en el caso de tabletas con cubierta entérica y liberación lenta.26 En las ingestas masivas, la absorción y los consiguientes picos plasmáticos se retrasan hasta 8-12 horas como consecuencia del vaciamiento gástrico lento. Además, las dosis muy grandes también se absorben con mayor lentitud, debido a que los bolos de tabletas de ácido acetilsalicílico forman concreciones en el estómago, y el sa-licilato se sigue absorbiendo mucho tiempo después de la ingesta. En consecuencia, los niveles máximos pueden aparecer 24 horas o más después de la ingesta de grandes cantidades de tabletas de liberación prolongada.

Tras la absorción de dosis terapéuticas, el ácido acetilsa-licílico se hidroliza con rapidez para convertirse en ácido salicílico; ambas sustancias poseen gran afinidad por la albúmina plasmática y se unen a ella en un 80-90 %.27 La distribución en los líquidos corporales es extensa y depende en gran parte de la dosis ingerida y del pH de los líquidos. La cantidad de salicilato libre y farmacológicamente activo aumenta a medida que los niveles plasmáticos sobrepasan el rango terapéutico.

El salicilato libre existe en forma tanto ionizada como no ionizada, y esta última es la que difunde con rapidez hacia los tejidos corporales. La disminución de los líquidos corporales o del pH plasmático da lugar a un aumento relativo de la cantidad de salicilato no ionizado, con aumento consiguiente de la penetración tisular. Así pues, las grandes sobredosis (mayor cantidad de salicilato libre) en pacientes con acidosis metabólica (deshidratación, sobre-dosificación crónica o importante de salicilatos, sepsis) conducen con frecuencia a concentraciones elevadas en el SNC y en otros tejidos, y por lo tanto a mayor toxicidad. La alcalinización de la orina también aumenta la concentración urinaria de la forma ionizada, con lo que disminuye la cantidad de salicilato reabsorbido.

Después de una dosis terapéutica, el ácido salicílico se elimina en la orina sin modificar (5-10%) o como alguno de sus cinco metabolitos (90-95 %). A dosis altas se saturan las vías metabólicas, lo que provoca un incremento exponencial de los niveles de salicilatos en plasma. Por ejemplo, un aumento en la dosificación diaria de ácido acetilsalicílico desde 65 hasta 100 mg/kg eleva la concentración plasmática en un 300 %.28

Síntomas

La mayor parte de los signos y síntomas de la intoxicación por salicilatos se deben a: a) estimulación directa del centro respiratorio del SNC, con alcalosis respiratoria e inicialmente excreción renal compensadora de HCO3-; b) desacoplamiento de la fosforilación oxidativa con aumento del catabolismo, la utilización del oxígeno y la producción de CO2, un efecto que puede generar acidosis metabólica e hipertermia (también aumentan la glucólisis tisular y la utilización de glucosa); c) inhibición de las deshidrogena-sas del ciclo de Krebs, con aumento de la formación de ácidos pirúvico y láctico; d) estimulación de la gluconeogéne-sis; e) aumento de la lipólisis y del metabolismo lipídico con formación de cetonas, ácido acetoacético, ácido beta-hidroxibutírico y acetona; f) inhibición de las ami-notransferasas, lo que provoca un aumento de las concentraciones plasmáticas de aminoácidos y aminoaciduria; g) irritación de la mucosa gástrica y estimulación de los qui-mioceptores con náuseas y vómitos consiguientes, y h) alteración de la coagulación y la hemostasis por inhibición de la ciclooxigenasa, disminución de la agregación de las plaquetas, aumento de la fragilidad capilar, trombopenia e hipoprotrombinemia.

Las consecuencias clínicas predominantes de la intoxicación por salicilatos pueden agruparse en dos categorías generales: alteraciones del equilibrio acidobásico y anomalías del equilibrio hidroelectrolítico. Como guía aproximada, la relación entre cantidad de salicilatos y sintoma-tología clínica es la siguiente:

< 150 mg/kg = sintomatología mínima. 150-300 mg/kg = sintomatología moderada. 300-500 mg/kg = sintomatología grave. > 500 mg/kg = potencialmente fatal.

La sintomatología mínima incluye hiperpnea de ligera a moderada, a veces con letargia. La sintomatología moderada se caracteriza por hiperpnea severa y signos del SNC como letargia, excitabilidad o ambos. La sintomatolo-gía grave comprende hiperpnea intensa, semicoma, coma y convulsiones.29

Los signos y síntomas suelen comenzar dentro de las primeras 3-8 horas después de la ingesta, con náuseas y vómitos, hiperpnea y alcalosis respiratoria. La alcalosis respiratoria suele persistir, aunque se acompaña de acidosis me-tabólica progresiva conforme aumentan la intensidad y la duración de la intoxicación. Entre otros signos adicionales pueden aparecer acufenos, desorientación e hipertermia. La pérdida acumulativa de líquido a través de los sistemas gastrointestinal, renal, pulmonar o cutáneo puede llegar a ser masiva y producir hipovolemia, oliguria e insuficiencia renal. Con frecuencia se observan hipernatremia o hipona-tremia e hipopotasemia. La hiperglucemia inicial se transforma a veces en hipoglucemia por depleción de los depósitos tisulares de glucosa. Pueden aparecer signos de hipoglucemia en el SNC, como letargia, coma y convulsiones, incluso en presencia de niveles plasmáticos de glucosa normales.30 La hemorragia inesperada y la hepatoto-xicidad son poco frecuentes.

La progresión de los signos y síntomas es más rápida en los niños pequeños, en las ingestas masivas y en los pacientes con deshidratación o exposición crónica. La administración de dosis terapéuticas de salicilatos en enfermedades

que cursan con deshidratación y acidosis puede conducir a concentraciones tisulares más elevadas (p. ej., en el SNC) y aumento consiguiente de la morbididad y la mortalidad, incluso con niveles sanguíneos de salicilatos relativamente bajos.

Las manifestaciones clínicas pueden ser distintas en la intoxicación crónica y en la aguda. Las posibles diferencias abarcan comienzo más gradual de los síntomas, fase avanzada de intoxicación en el momento de la presentación inicial y predominio de síntomas neurológicos en los casos crónicos,y sobre todo en los ancianos.31 Las anomalías neurológicas pueden incluir confusión, agitación, estupor, paranoia y conducta extravagante. El salicilismo crónico se ha confundido con sepsis, abstinencia de alcohol, infarto de miocardio, psicosis orgánica y demencia.

El edema pulmonar no cardiogénico y el síndrome de dificultad respiratoria del adulto pueden constituir complicaciones de la intoxicación por salicilatos, en particular de la ingesta crónica.32 Los factores de riesgo comprenden edad avanzada, tabaco y enfermedades médicas simultáneas. La intoxicación crónica por salicilatos se ha relacionado también con un síndrome de seudosepsis, caracterizado por hipertermia, leucocitosis, hipotensión con disminución de la resistencia vascular periférica y fracaso de múltiples órganos.33

Diagnóstico

El antecedente de ingestión de salicilatos confirma la impresión clínica, aunque es fundamental documentar la presencia de niveles séricos tóxicos de salicilatos para establecer el diagnóstico. El nomograma de Done (fig. 48.2) se emplea para valorar la importancia de los niveles plasmáticos de salicilatos después de ingestiones agudas.29 La concentración sanguínea de salicilatos se debe medir 6 horas o más después de la ingesta. La cifra obtenida se traslada al nomograma y se relaciona con el momento en que se obtuvo la muestra, lo que permite predecir la gravedad de la intoxicación y de los síntomas esperados. Este nomograma es más útil en las intoxicaciones agudas, mientras que puede subestimar la gravedad del cuadro en caso de exposición crónica, cuando existen deshidratación y acidosis, si se han ingerido preparados con cubierta entérica o de liberación prolongada y cuando se desconoce el momento de la ingestión. Por lo tanto, se ha recomendado la determinación seriada de los niveles séricos de salicilatos cada 1-2 horas hasta que desciendan las cifras y se estabilice la situación del paciente.34

Tratamiento

El tratamiento de la intoxicación por salicilatos se basa en tres principios: evitar la absorción de fármaco ingerido desde el tracto gastrointestinal, controlar las alteraciones hídricas, electrolíticas y metabólicas, y favorecer la excreción de salicilatos. Es esencial una vigilancia cuidadosa del equilibrio acidobásico para prevenir el empeoramiento de la acidosis (respiratoria o metabólica). Con el fin de evitar la absorción a través del tracto gastrointestinal se pueden emplear la inducción de vómitos, el lavado gástrico y la administración de dosis repetidas de carbón activado (v. “Medidas terapéuticas generales”).

La reposición de líquidos se dirige en principio a restaurar un volumen sanguíneo eficaz. En los casos con hipotensión se debe administrar solución isotónica por vía intravenosa hasta que desaparezca el ortostatismo. Si la hiperglucemia no plantea problemas, la solución debe contener al menos un 5 % de dextrosa. Si no se desea administrar dextrosa, se puede utilizar suero fisiológico o una mezcla de NaCl al 0,45 % con una ampolla de bicarbonato sódico (en total, 50 mEq de NaHCO3),a un ritmo de 10-15 ml/kg/hora durante 1-2 horas, dependiendo de la presencia de acidosis y de su gravedad. El tratamiento posterior con fluidos pretende alcalinizar la orina, evitar la hipoglucemia del SNC y controlar las alteraciones hidroelectrolí-ticas.

Se intentará conseguir una diuresis alcalina (pH de la orina entre 7 y 8) eficaz para aumentar la excreción de sali-cilatos, una vez controlada la hipotensión ortostática y estabilizada la excreción de orina. Los fluidos se pueden administrar a un ritmo de 4-8 ml/kg/hora hasta que los niveles sanguíneos de salicilatos desciendan a cifras terapéuticas.29 La velocidad de administración debe ser menor en pacientes con compromiso cardiovascular. Estos fluidos deben contener aproximadamente las siguientes concentraciones de electrólitos: Na+ 40 mEq/l, K+ 35 mEq/l, Cl- 50 mEq/l, HCO-3 20 mEq/l y dextrosa 5-10 %. En caso de acidosis persistente se pueden añadir 15 mEq de bicarbonato sódico a cada litro de solución.

Una vez que los niveles de salicilatos disminuyen hasta cifras terapéuticas, se pueden administrar líquidos de mantenimiento a una velocidad de 2-3 ml/kg/hora en función de las necesidades del paciente. Se aconsejan las siguientes concentraciones de electrólitos: Na+ 25 mEq/l, K+ 20 mEq/l, Cl- 25 mEq/l, HCO-3 20 mEq/l y 5 % de dextrosa29. Es esencial vigilar los niveles séricos de electrólitos y glucosa.

La hemodiálisis está indicada cuando la acidosis no responde al tratamiento (pH < 7,1), la concentración plasmática de salicilatos supera los 130 mg/dl a las 6 horas de la ingesta o existen insuficiencia renal, edema pulmonar no cardiogénico y sintomatología intensa y persistente del SNC.27,29,35 Pueden ser necesarias medidas de apoyo adicionales, dependiendo de la gravedad de la intoxicación y de la respuesta del paciente a la terapia.