Infección por el virus de Epstein-Barr y mononucleosis infecciosa: tratamiento, causas, síntomas, diagnóstico y prevención

Detectado por primera vez en las células del linfoma de Burkitt africano en 1964,1 el virus de Epstein-Barr (VEB) se identificó como la causa de la mononucleosis infecciosa (MI) en 19682 cuando un técnico de laboratorio desarrolló anticuerpos frente al virus durante un episodio de MI. Varios estudios seroepidemiológicos posteriores realizados a gran escala confirmaron el papel del VEB en la MI. Este virus también se ha implicado como factor etiológico en el carcinoma nasofaríngeo indiferenciado, los linfomas de células B en pacientes inmunodeprimidos y la leucoplasia vellosa oral.

Generalidades

El virus de Epstein-Barr, uno de los siete virus del herpes que afectan al ser humano, es un virus con una doble cadena de ADN, un núcleo de 30-60 nm de diámetro, una nu-cleocápside de simetría icosaédrica de 98-100 nm de diámetro y una cubierta lipoproteica de 120-250 nm de diámetro dotada de proyecciones glucoproteicas. Son dos las cepas del VEB que infectan al ser humano, quizá simultáneamente. El VEB es B linfotropo. Su genoma codifica aproximadamente 80 proteínas y se incorpora al interior de las células B infectadas (“inmortalización”), convirtiéndolas así en células donde el virus es capaz de multiplicarse de manera continua.3

Epidemiología

La mononucleosis infecciosa es la expresión clínica autoli-mitada de la infección primaria sintomática por el VEB y afecta principalmente a los adultos jóvenes de los países

desarrollados. Las infecciones son a menudo asintomáticas y la relación entre infecciones clínicas/subclínicas es aproximadamente de 3:1. La mayoría de los adultos son se-ropositivos respecto al VEB. Estudios epidemiológicos realizados en EE.UU. demuestran que el 50 % de los estudiantes son inmunes al VEB cuando entran en la universidad y que cada año se infecta otro 12 %, aunque sólo un 3 % desarrollan manifestaciones clínicas de la enfermedad. La infección primaria suele ser asintomática y es frecuente durante la infancia en grupos de bajo nivel socioeconómico y, sobre todo, en los países subdesarrollados, donde más del 80 % de los niños son ya seropositivos a los 18 meses de vida.4,5

El VEB se transmite fundamentalmente por la saliva, aunque también puede transmitirse por contacto sexual, transfusiones sanguíneas y al compartir agujas y jeringas. El período de incubación de la enfermedad es de 30 a 50 días. La MI no es especialmente contagiosa, dado que la mayor parte de los contactos de los casos conocidos son ya inmunes a la enfermedad, por lo que las epidemias son raras. El VEB puede mostrarse en cualquier momento en la orofaringe de aproximadamente el 15 % de las personas sanas seropositivas, y la eliminación de virus puede persistir hasta varios meses después de la infección.

Presentación clínica

Pródromos

La MI suele ir precedida de un cuadro prodrómico que dura unos 5-10 días, con cefalea, malestar general, fatiga, escasa tolerancia al ejercicio físico, anorexia y sudación nocturna. Si existe esplenomegalia, a veces los pacientes presentan dolor en la región inferior izquierda de la pared torácica anterior. En esta fase, la exploración física suele ser normal o revela sólo signos inespecíficos. Si existe sinusitis bacteriana, la hipertrofia adenoidea puede producir obstrucción en la región posterior de la coana.

Síntomas agudos

El 90 % de los pacientes con MI presentan la forma clínica anginosa aguda de la enfermedad (en este contexto, “anginosa” se refiere a “inflamación de la garganta o anginas”). Hay fiebre, malestar general y dolor de garganta y en los ganglios linfáticos cervicales. Los signos clínicos de la fase aguda son fiebre alta, amigdalitis exudativa y linfadenopa-tía generalizada (98 %-100 % de los casos), esplenomegalia (75 %), petequias en el paladar (50 %), edema periorbita-rio (33 %) y hepatomegalia (20 %).6 En un número menor de casos existe ictericia o exantema cutáneo eritemato-so y maculopapuloso. En algunos pacientes con MI aguda el exudado desprende un fuerte olor característico. En el 10 % de los pacientes con MI se observa la variedad clínica tifoidea de la enfermedad, que se caracteriza por un inicio más lento, unos síntomas no tan manifiestos y por la aparición tardía de los típicos hallazgos hematológicos y sero-lógicos de la enfermedad.

Convalecencia

Los síntomas de la MI suelen mejorar antes de dos semanas y desaparecen por completo antes de cuatro. Por lo general la convalecencia es completa antes de transcurridos 3 meses desde la aparición de los síntomas agudos de la enfermedad, aunque en un 6 % de los pacientes, al año de la recuperación clínica persisten aún síntomas como trastornos del humor de tipo depresivo, cansancio fácil y dificultad para concentrarse.7 La MI puede presentarse más de una vez en el mismo paciente, aunque en estos casos más que una reactivación de la infección por el VEB se trata de infecciones secuenciales producidas por gérmenes distintos. En cambio, la infección por el VEB puede reactivarse en los pacientes inmunodeprimidos (p. ej., durante el tratamiento con corticoides o ciclosporina) o con enfermedades que cursan con inmunodepresión (p. ej., infección por el VIH).

Diagnóstico

La MI puede diagnosticarse de manera fiable8 en los pacientes que presentan unas manifestaciones clínicas compatibles y unas pruebas de laboratorio con los siguientes hallazgos: linfocitosis absoluta y relativa en el recuento leu-cocitario diferencial de un frotis de sangre periférica; morfología atípica de los linfocitos superior al 20 % (linfocitos de Downey), y títulos de anticuerpos heterófilos de al menos 1:56, según la prueba tradicional de Paul-Bunnell-Da-vidsohn, o positivos tras una prueba en un análisis rápido con portaobjetos.

Signos hematológicos

La característica proliferación de linfocitos atípicos de la enfermedad (células T que responden a células B infectadas), es precedida a menudo por leucopenia, neutropenia, plaquetopenia e incluso por una leucocitosis con predominio de neutrófilos. Si los hemogramas no son característicos y la clínica del paciente sigue sugiriendo una MI, hay que repetir los análisis de sangre.

Anticuerpos heterófilos

Los anticuerpos heterófilos son reactivos de fase aguda que se producen contra antígenos de los hematíes de numerosas especies animales no humanas. Su presencia puede demostrarse mediante una prueba rápida con un portaobjetos y, durante la evolución clínica de la MI, aparecen en el 90 % de los pacientes, aunque suelen desaparecer al cabo de unos 3-4 meses. El 40 % de los pacientes con MI producen unos niveles ya detectables de anticuerpos heterófi-los al final de la primera semana de la sintomatología aguda y, durante la segunda semana, en más del 80 % de los casos se detectan títulos elevados.

En los pacientes con dolor de garganta la realización exclusiva de una prueba con portaobjetos para diagnosticar MI es poco fiable, puesto que en los casos indiferenciados

el valor predictivo negativo de la prueba es bajo. Hay que pedir al laboratorio que utilice una muestra de sangre del paciente para el hemograma completo, pero que realice la prueba rápida con el portaobjetos sólo cuando los resultados del hemograma sugieran un posible diagnóstico de MI. De esta manera se consigue una buena relación coste-efectividad y se le ahorra al paciente un desplazamiento extra al laboratorio.

Una vez confirmado el diagnóstico de MI, no tiene sentido repetir la prueba para valorar la evolución de la enfermedad, ya que la mejor guía es la evolución clínica del propio paciente. Por lo que respecta a los anticuerpos heterófilos, se han descrito resultados falsos positivos a consecuencia de errores técnicos y en presencia de leucemia, rubéola, paludismo, linfoma maligno, carcinoma de páncreas, hepatitis B y por otras causas desconocidas.

Análisis de los anticuerpos frente al VEB

No es necesario realizar pruebas para determinar marcadores serológicos específicos del VEB cuando los pacientes presentan los criterios diagnósticos clínicos y hematológi-cos de la enfermedad, y anticuerpos heterófilos. Sin embargo, un 10 % de los pacientes con MI no producen anticuerpos heterófilos y es quizá en estos casos en los que puede estar indicada la determinación de anticuerpos específicos frente al VEB. Suelen utilizarse tres pruebas sero-lógicas: a) la determinación de la IgG e IgM producidas frente al antígeno de la cápside vírica (ACV); b) la determinación del antígeno precoz (AP), sea difuso (D) o restringido (R), y c) la determinación del antígeno nuclear del VEB (ANVEB).

Los anticuerpos frente al ACV aparecen precozmente en la evolución de la MI: las IgG persisten de por vida y las IgM desaparecen antes de 6 meses. Los anticuerpos frente al AP aparecen después de los anticuerpos anti-ACV y permanecen elevados durante unos 6 meses; en cambio, el ANVEB aparece relativamente tarde y persiste de por vida. La presencia de anticuerpos IgM anti-ACV y anti-AP(D) a títulos significativos debe hacer pensar en una infección aguda; en cambio, unos títulos elevados de IgG anti-ACV y anticuerpos anti-ANVEB señalan una infección antigua.

Cultivos faríngeos

Una complicación conocida de la MI es la coexistencia de una faringitis estreptocócica, por lo que en la primera visita del paciente debe realizarse ya un frotis faríngeo para cultivo. En cambio, solicitar un cultivo del VEB es una medida poco práctica en el ámbito de la medicina de familia.

Diagnóstico diferencial

La faringitis grave puede estar causada por el virus del herpes simple, el estreptococo betahemolítico del grupo A, la angina de Vincent y la difteria. Cada una de estas enfermedades puede diferenciarse de la MI por sus manifestaciones clínicas y por la ausencia de signos extrafaríngeos, linfocitosis atípica o anticuerpos heterófilos.

Complicaciones

La MI no siempre es una enfermedad benigna y sus posibles complicaciones pueden afectar a cualquier órgano o sistema. Aunque en la MI no complicada resulta frecuente una disfunción hepática transitoria, a menos que existan dudas diagnósticas o que el paciente presente ictericia, no es necesario solicitar de manera sistemática unas pruebas de función hepática. La rotura espontánea del bazo es muy rara en los países desarrollados; sin embargo, cuando ocurre su causa más frecuente es la MI. Aparece de manera característica durante la segunda o tercera semanas de la enfermedad y el único tratamiento eficaz es la esplenectomía urgente.

El 1 %-2 % de los pacientes presentan un síndrome neurológico: meningoencefalitis, mielitis transversa, síndrome de Guillain-Barré, neuropatías periféricas y vegetativas, parálisis de los pares craneales y neuritis óptica. Los abscesos periamigdalares se observan en sólo el 1 % de los casos, a veces con una hipertrofia amigdalar tan extrema que obstruye el tracto respiratorio superior. La neumonía vírica afecta al 5 % de los pacientes y, así mismo, un 6 % pueden presentar alteraciones electrocardiográficas; también se han descrito casos de pericarditis, miocarditis y miocardiopatía (capítulos 82 y 84).

Los pacientes también pueden presentar una anemia hemolítica mediada por aglutininas frías anti-i, plaqueto-penia, granulocitopenia y nefritis intersticial. En ocasiones puede deducirse la presencia de aglutininas frías clínicamente no significativas; esto ocurre cuando en el hemogra-ma completo hay un número bajo de hematíes y el volumen corpuscular medio es elevado, ya que en tales casos a veces los analizadores automáticos de las muestras de sangre malinterpretan las acumulaciones de hematíes y los consideran como células únicas de gran volumen.

Se han descrito 6 casos de “mononucleosis infecciosa crónica”.9 La enfermedad de Duncan es un raro trastorno familiar de herencia ligada al cromosoma X que cursa con agammaglobulinemia, linfoma y MI de evolución letal.

Tratamiento

A excepción de las medidas sintomáticas para cada paciente en concreto, la MI no tiene un tratamiento específico. Los antibióticos se prescriben sólo para tratar las complicaciones bacterianas. En los pacientes con MI o con síntomas sugestivos de esta enfermedad hay que evitar la administración de ampicilina y amoxicilina, porque estos antibióticos pueden favorecer la aparición de un exantema generalizado, eritematoso, maculopapuloso y muy pruriginoso. Sin embargo, esta reacción constituye una intolerancia temporal a las aminopenicilinas y no una alergia, por lo que más adelante su utilización no está contraindicada en absoluto.

Los corticoides son eficaces ante la amenaza de obstrucción del tracto respiratorio superior y para el tratamiento de la anemia hemolítica y la plaquetopenia intensa, pero no deben administrarse de manera sistemática en todos los pacientes con MI. Al parecer los tratamientos antivíricos específicos (p. ej., aciclovir o ganciclovir) no tienen utilidad clínica en los pacientes con MI.10 A pesar de ello, en los pacientes inmunodeprimidos con leucoplasia vellosa oral se recomienda el tratamiento con aciclovir por vía oral.

A todos los pacientes con MI hay que advertirles que no realicen un ejercicio físico excesivo hasta que haya desaparecido la esplenomegalia. Sin embargo, cuando se encuentren lo bastante bien, la mayoría de los pacientes pueden reanudar sus actividades físicas hasta el grado que puedan tolerar.

Prevención

Se ha utilizado con éxito una vacuna obtenida a partir del antígeno gluproteico de la membrana del VEB para proteger a ciertas especies de titíes contra dosis del virus que les producían linfoma.11 Sin embargo, en este momento aún está lejana la posibilidad de disponer de una profilaxis del VEB en el ser humano.

Aspectos familiares y comunitarios

La principal preocupación de la familia es la atención de un miembro enfermo. No es necesario aislar al paciente, ya que la mayoría de los adultos son inmunes a la enfermedad y porque el prolongado período de incubación de la MI implica que la familia y los amigos del enfermo han estado ya expuestos al virus durante varias semanas antes de la aparición de la enfermedad. La transmisión de la MI requiere un estrecho contacto con la saliva del paciente, un tipo de exposición no habitual en los ámbitos sociales normales, por lo que los casos secundarios son raros dentro de una misma familia.

La MI es rara durante el embarazo debido al escaso número de mujeres susceptibles a la enfermedad. No existen pruebas de que la infección primaria por el VEB o la reactivación de una infección latente durante el embarazo, ejerzan ningún tipo de efecto adverso sobre el feto.12

Bibliografía

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2. Henle G, Henle W, Diehl V. Relation of Burkitt’s tumour associated herpes-type virus to infectious mononucleosis. Proc Natl Acad Sci USA 1968; 101: 94-101.

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4. Biggar RJ, Henle W, Fleisher G, Bocker J, Lennette ET, Henle G. Primary Epstein-Barr virus infections in African infants.

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5. Biggar RJ, Henle G, Bocker J, Lennette ET, Fleisher G, Henle W. Primary Epstein-Barr virus infections in African infants.

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11. Morgan AJ, Allison AC, Finerty S, et al. Validation of first-generation Epstein-Barr virus vaccine preparation suitable for human use. J Med Virol 1989; 29: 74-8.

12. Durbin WA, Sullivan JL. Epstein-Barr virus infections. Pediatr Rev 1994(2); 15: 63-8.