Diabetes mellitus: tratamiento, causas, síntomas, diagnóstico y prevención

La diabetes mellitus (DM) afecta a 12-15 millones de personas en EE.UU., con un coste inmenso en términos de morbididad y muerte prematura. La forma más frecuente es la diabetes de tipo II, o del adulto, que predomina en algunas razas, se presenta con mayor frecuencia en la mujer y está muy relacionada con la obesidad. En la década de los años 80 se produjo una revolución en el tratamiento de la DM con la aparición de aparatos para el control personal de la glucemia, insulina humana y marcadores de laboratorio fidedignos para el control glucémico a largo plazo. Además, entre los pacientes y los médicos se difundieron directamente las normas publicadas a nivel nacional e internacional sobre el control de la enfermedad, subrayando la importancia de la atención adecuada y del control glucémico para reducir el número de complicaciones devastadoras a largo plazo.1,2 La tabla 120.1 describe los criterios diagnósticos de la diabetes mellitus, intolerancia a la glucosa y diabetes gestacional.

El avance en los conocimientos de los factores genéticos y predisponentes debería facilitar el diagnóstico precoz y el control metabólico adecuado del paciente de tipo II. Por el contrario, el paciente de tipo I presenta por lo general un cuadro clínico de cetoacidosis más repentino. Sin embargo, la reducción de la función secretora de las células de los islotes es más gradual y puede evolucionar a lo largo de un período de 10 años. La identificación de la naturaleza autoinmunitaria de la destrucción de los islotes ha llevado a la elaboración de protocolos experimentales que tratan de interrumpir ese proceso. En algunas ocasiones existe confusión en torno al diagnóstico ante la ausencia de antecedentes familiares, ausencia de cetosis y de obesidad significativas y de otros elementos diagnósticos. La determinación de los niveles de péptido C y de anticuerpos frente a las células de los islotes proporciona datos útiles que facilitan el diagnóstico.3 El seguimiento clínico meticuloso puede poner de manifiesto la existencia de un déficit absoluto de insulina, incluso en ausencia de estos marcadores de laboratorio.

Fisiopatología

En épocas previas se consideraba que la DM de tipo I era un fenómeno agudo. Como consecuencia de la tendencia estacional de su presentación, se describió la existencia de una asociación vírica. Sin embargo, los pacientes pueden tener marcadores de destrucción de los islotes en forma de anticuerpos frente a ellos incluso 10 años antes de que se desarrolle una DM. La presencia de autoanticuerpos frente a los islotes y a la insulina, junto con la pérdida de la primera fase de la secreción de insulina en respuesta a una prueba de tolerancia intravenosa a la glucosa, es altamente predictiva de una DM de tipo I en evolución.4 Se han lleva-

do a cabo diversas actuaciones para interrumpir este proceso autoinmune mediante la administración de agentes inmunosupresores, con resultados en apariencia satisfactorios, aunque su toxicidad sigue generando preocupación. Continúa la realización de ensayos clínicos en este campo, así como de otros con terapia precoz de sustitución con insulina. Se ha administrado insulina a animales de experimentación que presentan una destrucción autoinmune de los islotes sin DM franca, con el fin de suprimir el proceso autoinmune. Un estudio piloto reciente con 12 pacientes ha proporcionado múltiples esperanzas de lograr una aplicación clínica de este método en los seres humanos.5 Desde el punto de vista clínico, sólo se puede ofrecer un tratamiento agresivo precoz con sustitución de insulina a los pacientes con DM recién diagnosticada, a menos que estén dispuestos a participar en protocolos experimentales en centros especializados.

La DM de tipo II se asocia a una predisposición genética, edad avanzada, obesidad y ausencia de ejercicio físico. La importancia de la ingesta calórica y el gasto energético está claramente establecida.6 Aunque la DM de tipo II es un síndrome de resistencia a la insulina y de defectos secretores en los islotes, no se puede definir con precisión en un paciente, su grado de resistencia a la insulina frente al defecto secretor. El defecto metabólico más precoz que se identifica en los familiares de primer grado de las personas con DM de tipo II es la captación defectuosa de glucosa por el músculo esquelético, con aumento posterior de la resistencia a la insulina a nivel hepático y producción hepática de glucosa secundaria e incontrolada. La hiperglucemia resultante puede tener un efecto tóxico, denominado gluco-toxicidad sobre los islotes, dando lugar a un defecto secundario de secreción, con menor secreción de insulina y una hiperglucemia que se autoperpetúa. La hiperglucemia también puede regular a la baja los transportadores de glucosa. No se sabe si los defectos secretores o la resistencia a la insulina constituyen el defecto primario, incluso en la DM de tipo II, pues ambos parecen coexistir en los pacientes con la enfermedad establecida. Los pacientes pueden mostrar muchas anomalías, como la pérdida de la primera fase de la secreción de insulina y de la secreción pulsátil de insulina.7-10 Además, tanto los varones como las mujeres presentan tendencia a la obesidad abdominal, que se asocia a hiperinsulinemia y a resistencia a la insulina.11 La DM de tipo II es un síndrome que no sólo presenta un trastorno del metabolismo de la glucosa, sino también de los lípidos; muchos pacientes tienen una dislipidemia simultánea, que se manifiesta en la elevación de los triglicéridos del suero, en la reducción del colesterol-HDL y en el aumento marginal del colesterol total. Esta dislipidemia se origina como consecuencia de la secreción incontrolada de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) a nivel hepático y de un aclaramiento ineficaz de las moléculas de lipoproteínas. Se ha comprobado la asociación de hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con hipertensión esencial,12 junto con la tendencia marcada de los pacientes con hipertensión esencial a desarrollar DM y a la inversa: pacientes con DM de tipo II que desarrollan hipertensión esencial. La hipótesis unificadora central propone que la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina serían aberraciones metabólicas pri-

marias que darían lugar no sólo a hiperglucemia sino también a hipertensión y dislipidemia. Así, nuestra comprensión actual de la DM de tipo II y del síndrome X (hiperin-sulinemia, dislipidemia, hipertensión e hiperglucemia)13 señalan la importancia no sólo de la prevención primaria de la DM de tipo II, sino también de la secundaria.

Importancia del control de la glucemia

La relación entre las complicaciones microvasculares de la DM y el control de la glucemia se debate desde hace décadas. Muchos estudios sugieren una asociación entre el control deficitario de la glucemia a largo plazo y la aparición de retinopatía, neuropatía y nefropatía. Desafortunadamente, muchos de estos estudios no se realizaron con distribución aleatoria y el papel de los factores genéticos no estaba claro. A pesar de lo anterior, se han descrito tendencias positivas con el control de la glucemia. Algunos estudios más pequeños realizados en seres humanos y varios estudios con animales relacionan el control metabólico mantenido con la prevención de las complicaciones. Sin embargo, en un estudio se observó que el control deficitario inicial generaba complicaciones diabéticas, pese a ejercer un control correcto posterior.14 El Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demostró definitivamente el profundo impacto de la terapia intensiva sobre la reducción del riesgo de complicaciones microvasculares.15 De esta forma se ha respondido a décadas de dudas sobre la hipótesis de la glucosa, con la recomendación evidente de que la mayoría de las personas con diabetes mellitus de tipo I debe recibir tratamiento intensivo. El principal aspecto negativo de los intentos por conseguir un control óptimo de la glucemia en la terapia insulínica intensiva es la posibilidad de provocar una hipoglucemia intensa. Es necesario llevar a cabo un cribado meticuloso de las personas con antecedentes de episodios graves de pérdida de consciencia para redefinir unos objetivos terapéuticos realistas. Sin embargo, muchas personas pueden conseguir un control metabólico excelente y seguro, definido por unos niveles de glucohemoglobina normales sin hipoglucemia significativa.

Definición del control

La definición del control de la DM ha variado. Durante la época de las pruebas urinarias, la persistencia de unas pruebas negativas indicaba un control correcto de la glucemia. Sin embargo, dado que el nivel de glucemia puede ser el doble del normal en ausencia de glucosuria, la vigilancia de la presencia de glucosa en orina ha sido descartada. El control domiciliario de la glucemia (CDG) proporciona una retroalimentación positiva de control glucémico diario a pacientes y médicos. Los pacientes sometidos a tratamiento insulínico intensivo pueden controlarse a sí mismos de cuatro a siete veces diarias y ajustar su régimen

para mejorar el control de glucemia. La precisión y exactitud de las unidades portátiles ha mejorado considerablemente, así como la sencillez y duración de la prueba (tabla 120.2). En cuanto al volumen de sangre, duración de la prueba, hematócrito, temperatura y humedad, cada dispositivo tiene sus propias limitaciones. Es importante que el paciente cumpla estrictamente las instrucciones de los fabricantes, ya que resulta fundamental prestar la máxima atención a la calibración, manipulación de las tiras reactivas y conservación del material. El CDG no invasivo con tecnología de infrarrojos puede ser el método del futuro. También se dispone de marcadores de control a largo plazo, como los ensayos de glucohemoglobina. Estas pruebas determinan el grado de glucosilación de la hemoglobina, ya sea como hemoglobina glucosilada total (HGT) o la glucosilación de las subfracciones Ai o A1c. Las hemoglobi-nopatías pueden afectar a todas estas pruebas, salvo la HGT. Las glucohemoglobinas reflejan la glucemia media presente en los 60-90 días previos. Son útiles no sólo para confirmar el grado de control glucémico, sino también para identificar posibles falsificaciones o errores en los resultados del CDG. Las glucohemoglobinas son herramientas útiles para motivar al paciente, y a menudo se convierten en un reto con el objetivo de reducir los niveles de glucosa dentro de los límites de prevención de la hipoglu-cemia. Se recomienda realizar esta prueba al menos de 2 a

4 veces al año a todos los pacientes. Además de servir de marcador del control glucémico, es fundamental para controlar otros parámetros clínicos. Como en el DCCT se ha demostrado que existe una relación lineal entre la glucohe-moglobina (mantenida en el intervalo normal no diabético) y el riesgo de complicación microvascular, el objetivo ideal es normalizar la HGT sin que ocurran hipogluce-mias. Aparte de los marcadores del control glucémico, hay que vigilar otros parámetros clínicos. La determinación anual del perfil lipídico forma parte de la atención global de la DM dada la elevada prevalencia de dislipidemia, especialmente entre los pacientes con DM de tipo II. En los pacientes de tipo I, los trastornos lipídicos son infrecuentes, a no ser que el paciente tenga un mal control glucémi-

co, padezca una dislipidemia familiar o presente insuficiencia renal. También es importante determinar los marcadores de nefropatía. El marcador más precoz, la microalbuminuria, no es sólo un precursor de nefropatía clínica manifiesta, sino también un marcador de riesgo cardiovascular aumentado tanto en pacientes de tipo I como II.16’17 La microalbuminuria se puede determinar por muestras de orina puntuales o calculando la tasa de excreción de albúmina durante toda la noche.18

Educación del paciente

La atención que el paciente presta a los principios del tratamiento afecta de forma decisiva al control metabólico a corto plazo y finalmente influye en las complicaciones a largo plazo. Las interacciones de los profesionales de enfermería dedicados a la educación y de los dietistas son importantes. La presencia de miembros de la familia y de otras personas allegadas durante las sesiones educativas es vital para obtener un resultado satisfactorio. La educación debe lograr una comprensión global de la fisiopatología de la DM y de sus complicaciones, así como de la importancia de alcanzar y mantener el control metabólico. La realización del CDG con precisión es fundamental; tras la instrucción inicial, la reevaluación periódica de la técnica de realización permite conservar la precisión de la misma.

Por lo tanto, la educación se debe centrar en los principios dietéticos. Para personas con diabetes, las recomendaciones dietéticas actuales se centran en que los hidratos de carbono aporten el 50 % de las calorías, las grasas menos del 30 % y las proteínas un 20 % o menos. Las necesidades calóricas se basan en el peso corporal ideal (PCI), no en el real. El PCI se calcula con la fórmula de Hamwi.19

Mujeres

45 kg para 152 cm

1 kg por cada cm adicional

Ejemplo: mujer de 160 cm = 53 kg de PCI

Varones

48 kg para 152 cm

1 kg por cada cm adicional

Ejemplo: varón de 180 cm = 76 kg de PCI

Basándose en las medidas antropométricas, se puede restar o añadir un 10 % en caso de escasa o gran corpulencia, respectivamente.

Las necesidades calóricas basales se calculan del siguiente modo:

Mujer de 160 cm: PCI = 53 kg 53 x 217 kcal = 1.150 kcal/día

Añádanse 300-400 kcal/día si la actividad es moderada o intensa. Réstense 500 kcal/día por cada 500 g de pérdida de peso semanal.

Dado que los individuos con DM de tipo II son generalmente hiperinsulinémicos, las prescripciones dietéticas para perder peso y conservarlo requieren un nivel de calorías menor de lo mencionado previamente. El factor de actividad en kilocalorías (300-400 kcal/día) se puede modificar en estas personas. En el paciente con DM de tipo II, la restricción calórica tiene más importancia. Por el contrario, la dieta del paciente con DM de tipo I debe respetar con gran cuidado la ingesta hidrocarbonada. Para conseguir este grado de educación dietética suelen ser necesarias varias sesiones con un especialista en nutrición. Los principios dietéticos son un ejercicio continuo, y la erradicación de los mitos y prejuicios es la tarea principal. Desafortunadamente muchos pacientes aún consideran que “sin azúcar” significa sin hidratos de carbono y que los alimentos “sin azúcar” no pueden afectar al control de glucemia. Esta creencia no permite, por supuesto, identificar el concepto monómero/polímero, y el hecho de que la mayoría de los hidratos de carbono se transforman en último lugar en glucosa. Además de mantener el aporte hidrocarbona-do, los pacientes tienen que aprender a aumentar los hidratos de carbono cuando realicen actividad física, sin reducir la dosis de insulina. Los pacientes también necesitan información sobre las estrategias que se deben incluir en lo referente a hidratos de carbono para compensar enfermedades intercurrentes en las que el hidrato de carbono complejo habitual puede ser reemplazado por uno sencillo. Aunque desde siempre se ha dicho que la dieta es la piedra angular del tratamiento de la DM,20 la educación dietética sigue siendo un problema como consecuencia de la falta de tiempo y por problemas de financiación.

Los pacientes que precisan insulina deben conocer los múltiples aspectos del tratamiento. Se acepta que la carga y la mezcla de insulina deben ser precisas, pero a menudo la realidad es muy diferente. La selección del punto de inyección, la rotación y la constancia son fundamentales. La absorción de la insulina es más rápida en el abdomen, seguida por los brazos, las piernas y las nalgas, respectivamente. Hemos observado que la administración preprandial de la insulina en el abdomen mejora el control posprandial (en el caso de utilizar insulina rápida). Por el contrario, las nalgas, que es el punto donde la absorción es más lenta, no constituyen una buena elección para las inyecciones

preprandiales. Sin embargo, la región inferior de las nalgas es un punto ideal para la inyección antes de dormir, con el fin de reducir al mínimo la hipoglucemia nocturna. Si el punto de inyección y la rotación se hacen de forma aleatoria, el control glucémico será errático. Dada la variabilidad de la absorción en las distintas regiones corporales, sugerimos la constancia en la selección del punto de inyección, es decir, utilizar el mismo punto en la misma hora del día (todas las inyecciones del desayuno en el abdomen, todas las de la comida en los brazos, todas las nocturnas en la región inferior de las nalgas). Es importante llevar a cabo una rotación extensa dentro de cada punto para eliminar la hipertrofia local del tejido subcutáneo.21 También es importante respetar con gran cuidado el horario de las inyecciones preprandiales de insulina (por lo general, 30 min antes) para lograr un control posprandial óptimo de la glucemia. Los pacientes necesitan disponer de una perspectiva global de los ajustes de insulina22 ante un episodio de hiperglucemia, alteración de la actividad física, control de enfermedades, viajes y consumo de alcohol.

Los pacientes necesitan información sobre la fisiopa-tología, prevención y tratamiento de las complicaciones microvasculares. También es fundamental que estén informados sobre los factores de riesgo macrovascular y su modificación para prevenir la enfermedad cardiovascular, cerebrovascular y vascular periférica. Los pacientes pueden conseguir buenos resultados respecto a la reducción de los problemas de los pies y de las amputaciones simplemente atendiendo a la higiene (evitando la humedad en los pies), inspeccionándolos a diario y con la utilización de un calzado apropiado. Estas medidas pueden reducir en gran medida la incidencia de traumatismos, sepsis y, finalmente, amputaciones.23

Complicaciones de la diabetes

Las complicaciones de la DM pueden ser las específicas de la enfermedad y las que, sin serlo, se aceleran con su presencia. Las complicaciones específicas de la DM son las mi-crovasculares, y forman la tríada de retinopatía, neuropatía y nefropatía. La aterosclerosis, una complicación frecuente en los pacientes con DM, no es específica de ésta, aunque se acelera en gran medida con su presencia. Un concepto erróneo importante entre los pacientes e incluso entre los médicos es que las complicaciones de la DM tienden a ser menos graves en los pacientes de tipo II. En lo que se refiere a la enfermedad macrovascular, los pacientes con DM de tipo II o con intolerancia a la glucosa presentan una enfermedad macrovascular muy acelerada; además también sufren una morbididad significativa secundaria a las complicaciones microvasculares.

Retinopatía

La retinopatía es la causa más frecuente de ceguera adquirida en el adulto de mediana edad. Se clasifica como no proliferativa (fondo), preproliferativa y proliferativa. Nunca se insistirá bastante acerca del diagnóstico precoz y el

tratamiento con láser para la preservación de la visión. Existen varios estudios en los que se ha constatado claramente la importancia de la exploración anual de todos los pacientes por un oftalmólogo.24 Una buena agudeza visual no excluye una lesión retiniana significativa; desafortunadamente, muchos pacientes creen que una buena agudeza visual equivale a ausencia de enfermedad retiniana.

Neuropatía

La neuropatía diabética se describe en el capítulo 67. El espectro clínico de la neuropatía diabética se muestra en la tabla 120.3.

Nefropatía/hipertensión

La nefropatía diabética se puede manifestar inicialmente como una microalbuminuria, y se detecta mediante una muestra de orina o la tasa de excreción de albúmina durante toda la noche. La presencia de microalbuminuria debe alertar al médico y al paciente sobre la necesidad de realizar un control estricto de la glucemia; se ha observado que dicho control disminuye la progresión de la microalbuminuria hacia proteinuria clínica y la evolución correspondiente a hipertensión. Ésta aumenta la velocidad del deterioro de la función renal en pacientes con DM, por lo que resulta necesario un tratamiento agresivo. El Capto-pril Diabetic Nephropathy Study puso de relieve que el tratamiento con captopril, un inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina (IECA), reducía a la mitad el riesgo de las variables combinadas de muerte, diálisis y trasplante en enfermos con diabetes de tipo I y proteinuria macroscópica (> 500 mg/24 h). El riesgo global de duplicación de la creatinina sérica se redujo en un 48 % con el cap-topril. Estos efectos beneficiosos tuvieron lugar tanto en los enfermos normotensos como hipertensos, por lo que se ha aprobado el uso de captopril en dosis de 25 mg por vía oral tres veces al día en los enfermos con diabetes de tipo I normotensos con proteinuria (> 500 mg/24 h).25 También recomendamos los IECA y los calcioantagonistas, ante los datos que muestran una disminución de la proteinuria con muchos de estos fármacos, superior a la conseguida con la terapia antihipertensiva convencional. Además, los alfablo-queantes tienen un perfil metabólico y de efectos secundarios favorable. También es importante evitar el aporte excesivo de proteínas en la dieta, ya que puede provocar hipertrofia renal e hiperfiltración glomerular. El control estricto de la glucemia durante un período de 3 semanas puede reducir el tamaño de los riñones (demostrado mediante ecografía) y la hiperfiltración asociada a la perfusión de aminoácidos a niveles comparables a los de las personas normales, sin DM.26 En el momento actual se realizan ensayos clínicos multicéntricos en EE.UU. con pimagedina (un inhibidor de la glucosilación de proteínas y de las uniones entrecruzadas) en la diabetes de tipos I y II; se confía en que esta sustancia retrase la progresión, no sólo de la nefropatía sino también de otras complicaciones diabéticas.

Los pacientes con DM son por lo general sensibles a la sal, tienen una menor capacidad para excretar una sobre-

carga de sodio, aumentando en consecuencia la presión arterial; por ello, es importante evitar un aporte excesivo de sodio con la dieta. La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina también son importantes en la génesis de la hipertensión, observándose un mayor nivel de insulina circulante en pacientes resistentes a la insulina para poder conservar unos niveles de glucosa normales. A esta resistencia a la insulina y a esta hiperinsulinemia se asocia la aparición de hipertensión arterial, incluso en individuos no diabéticos. La insulina es antinatriurética y estimula el sistema nervioso simpático; ambos mecanismos pueden ser importantes en la génesis de la hipertensión. La hipertensión empeora la retinopatía, la nefropatía y la enfermedad macrovascular y requiere un diagnóstico y tratamiento intensivos. Si no se controla la presión arterial después de modificar los hábitos de vida, la medicación debe ser no sólo eficaz sino mostrar un efecto metabólico favorable. En la medida de lo posible, hay que evitar los betabloqueantes y los diuréticos, porque empeoran la resistencia a la insulina. Los IECA suponen una buena opción en los casos de proteinuria; los calcioantagonistas, en la angina de pecho; y los alfablo-queantes, en los enfermos con hiperplasia prostática benigna. La monoterapia no surte casi nunca efecto, sobre todo en la nefropatía; por tal motivo, se usa con frecuencia el tratamiento combinado, prestando atención especial a los problemas médicos asociados.

Enfermedad macrovascular

La enfermedad macrovascular es la causa principal de muerte prematura, así como de una morbididad considerable en los pacientes con DM, especialmente en la de tipo II. Los factores de riesgo convencionales para la enfermedad macrovascular merecen una atención especial en la

DM y son: tabaco, ausencia de actividad física, ingesta de grasa en la dieta, obesidad, hipertensión e hiperlipidemia. La corrección y el control de la hiperlipidemia mediante un control metabólico mejor y la utilización de dieta o farmacoterapia es obligatorio en los pacientes diabéticos. Las directrices del National Cholesterol Education Program27 tienen una importancia especial para el diabético, así como las de la American Diabetes Association28 para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, estando indicada en la actualidad la farmacoterapia en los pacientes con una elevación persistente de los triglicéridos por encima de los 250 mg/dl. Se ha demostrado que el descenso del coleste-rol-LDL reduce más el riesgo de complicaciones coronarias y la mortalidad en los enfermos diabéticos que en los no diabéticos. La DM es una de las pocas enfermedades en las que la morbididad y mortalidad en la mujer superan a la del varón, especialmente en términos de enfermedad ma-crovascular, afectando sobre todo a las mujeres de raza negra.

Problemas de los pies

Los problemas que aparecen en los pies de los diabéticos son una de las causas más importantes de hospitalización y amputación. Por lo general consisten en una combinación de sepsis, isquemia y neuropatía. La presencia de una neuropatía significativa facilita los traumatismos repetidos sin dolor que, finalmente, no se curan. Además, la neuropatía puede enmascarar las manifestaciones de la enfermedad vascular periférica (EVP), como son la claudicación y el dolor en reposo, de tal forma que los pacientes pueden tener una isquemia crítica con una sintomatología mínima. Por todo ello, la EVP puede ser difícil de diagnosticar a partir de criterios exclusivamente clínicos, y éstos puede que además de estar enmascarados por la neuropatía sean confusos. Los pacientes con una neuropatía menos intensa pueden tener los pies fríos como consecuencia de la existencia de un cortocircuito arteriovenoso, y los que padecen una neuropatía más intensa pueden presentar una hiperemia cutánea relacionada con una autosimpatectomía. Para el diagnóstico y el tratamiento de la EVP son útiles las pruebas vasculares no invasoras y la evaluación clínica. La enfermedad arterial con calcificación de la media es frecuente y puede hacer que los registros de la presión arterial en las extremidades sean erróneos, influyendo negativamente en la evaluación de la intensidad de la EVP. La presencia de isquemia intensa con sintomatología asociada a heridas que no curan suele exigir una intervención quirúrgica. La enfermedad y los síntomas más leves pueden responder fa-

vorablemente al aumento de actividad física y a la utilización de un agente hemorreológico, como la pentoxifilina. La utilización de calzado ortopédico y de un tratamiento apropiados son importantes para la curación de la úlcera y para la prevención de los traumatismos repetidos.23-29 Un índice maleolobraquial reducido en la arteria tibial posterior ha demostrado constituir un marcador importante y aumentar 3,8 veces el riesgo de muerte cardiovascular.

Control de la glucemia

Diabetes mellitus de tipo I

El tratamiento óptimo de la DM de tipo I requiere que el paciente esté informado y motivado y que se planee un régimen insulínico fisiológico. El principal reto reside en la sustitución de la insulina fisiológica en función de la presencia de hidratos de carbono en la dieta, con la compensación adecuada para variables como el ejercicio. La sustitución insulínica fisiológica implica un tratamiento intensivo con insulina, con múltiples inyecciones (3 o más al día) o la utilización de una bomba de perfusión continua subcutánea de insulina (CSII). Se han empleado diversas pautas para lograr el control de la glucemia (tabla 120.4). La pauta mixta convencional, que combina una insulina rápida y otra de acción intermedia por la mañana antes del desayuno y por la noche antes de la cena tiene como inconveniente principal la hipoglucemia nocturna, que se debe a la administración de insulina de acción intermedia antes de la cena, cuando se busca un rígido control de la glucemia posprandial. La división de la dosis nocturna de insulina -mediante la administración de insulina rápida antes de la cena y de acción intermedia antes de acostarse-puede conseguir una reducción significativa del riesgo de hipoglucemia nocturna.30 La mayoría de los pacientes precisa 0,5-0,8 U/kg de peso corporal para conseguir un control aceptable de la glucemia. Por lo general la dosis total se distribuye en dos tercios por la mañana y un tercio por la noche, con: a) un tercio de la dosis matinal a base de insulina rápida y dos tercios de acción intermedia; b) 50 % de la dosis vespertina como insulina rápida antes de la cena, y c) el 50 % restante en forma de insulina de acción intermedia al acostarse (22:00 a 1:00). Estas dosis se pueden modificar en función de las preferencias dietéticas del individuo y de la distribución de hidratos de carbono.

Además, los pacientes necesitan algoritmos para ajustar la dosis de insulina a la hiperglucemia, a diversas actividades físicas y a las enfermedades intercurrentes. Múltiples episodios de hipoglucemia grave aparecen en el contexto de una actividad física no prevista y de errores dietéticos; asimismo, muchos episodios de cetoacidosis aparecen durante una enfermedad intercurrente. En cuanto a la actividad física, suele ser suficiente reducir la dosis de insulina 1-2 U por cada 20-30 minutos de actividad, influyendo también su intensidad. La otra opción consiste en aumentar el aporte de hidratos de carbono (p. ej., 15 g antes de cada 20-30 min de ejercicio). Durante las enfermedades es importante que los pacientes sean conscientes de que éstas

constituyen situaciones de resistencia a la insulina y de que se debe seguir administrando toda la insulina habitual. Los hidratos de carbono de las comidas regladas y de los suplementos pueden ser sustituidos por otros simples en forma de líquidos como zumos y refrescos. Es importante individualizar todos los regímenes terapéuticos y comentar las opciones de las que se dispone para la administración de insulina. De este modo se puede adaptar el tratamiento al estilo de vida de los pacientes y ajustar la pauta apropiada de insulina.22 Por ejemplo, si se emplea una pauta en la que se administra una dosis basal de insulina de acción prolongada, se puede retrasar la dosis previa a la comida en función de las limitaciones cronológicas del paciente; y aún más, se puede ajustar la dosis de insulina en función del aporte de hidratos de carbono y de la actividad física. Algunas personas no se pueden administrar la dosis de mediodía. Un niño en edad escolar o una persona que trabaja en la construcción puede tener dificultades para ponerse la inyección de insulina antes de la comida, siendo más conveniente emplear una insulina de acción intermedia por la mañana para cubrir la ingesta de hidratos de carbono de la comida y una insulina rápida para cubrir la ingesta hidrocarbonada del desayuno, en forma de una dosis combinada antes de éste.

En un paciente bien informado, colaborador y motivado que esté recibiendo una pauta insulínica fisiológica es infrecuente que aparezca una hipoglucemia grave. La mayoría de los episodios de hipoglucemia grave se deben a la dieta o al ejercicio asociados a errores de ajuste de la insu-lina.31 Sin embargo, quien pretende conseguir una verdadera euglucemia, corre el riesgo de sufrir fácilmente una hipoglucemia autoinfligida. La tabla 120.5 expone algunas estrategias terapéuticas. En el paciente con DM de tipo I que está bien informado, que sigue una pauta insulínica fisiológica, que cuenta con un plan dietético convenido y dispone de algoritmos para actuar en caso de enfermedad o de actividad física, el hecho de no alcanzar el grado deseado de control glucémico se debe sobre todo a variables psicosociales. La insulina lispro es un nuevo análogo de la insulina, de acción rápida, creado por la sustitución de dos aminoácidos en la molécula de insulina. La insulina lis-

pro, como la rápida, forma hexámeros estables en el vial de insulina. Sin embargo, después de su inyección se disocia con mayor rapidez hacia los monómeros, que se absorben de forma veloz. Este inicio rápido de los efectos permite que los enfermos se inyecten insulina lispro al comienzo de la comida, en lugar de 30 minutos antes, como es tradicional con la insulina rápida. Por otro lado, el efecto máximo de la insulina lispro se acerca más a los picos posprandia-les de glucemia; en teoría, este hecho debería reducir el riesgo de hipoglucemia y evitar la necesidad de tomar un suplemento de hidratos de carbono a las 3 horas de inyectar la insulina rápida. Sin embargo, los pacientes que hasta ese momento utilizaban una pauta de insulina rápida antes de la comidas, junto con una inyección de insulina de acción intermedia al acostarse (a las 11 de la noche) pueden no disponer de suficiente insulina antes de las comidas (comida del mediodía, cena, hora de acostarse) por los efectos más cortos de la insulina lispro. Este problema se evita añadiendo una pequeña dosis de insulina de efecto intermedio (NPH/lenta) o muy prolongado (ultralenta) por la mañana.

Diabetes mellitus de tipo II

En la mayoría de los casos, la DM de tipo II es un síndrome de resistencia a la insulina asociado a diversos defectos secretores, todo lo cual puede estar complicado con la glu-cotoxicidad. Como la resistencia a la insulina se relaciona con factores genéticos, obesidad y un estilo de vida sedentario, el pilar del tratamiento para el paciente diabético de tipo II debe ser la corrección de la resistencia a la insulina mediante la dieta y el ejercicio, y la inversión rápida de la glucotoxicidad mediante el restablecimiento de la eugluce-mia. Muchos pacientes se consideran a sí mismos, en términos absolutos, más insulinodeficientes que insulinorre-sistentes y están dispuestos a aceptar la insulinoterapia como un compromiso en el contexto de los esfuerzos fallidos por perder peso. Además, muchos pacientes perciben la farmacoterapia sólo como un equivalente del régimen dietético y de ejercicios, suponiendo que han conseguido el grado deseado de control de la glucemia. El

incumplimiento continuo del régimen dietético, con el resultado de fracaso en la pérdida de peso o una obesidad progresiva, lleva con frecuencia a que se etiquete equivocadamente al enfermo de “diabético lábil”. Es importante evitar una insulinoterapia prematura e innecesaria en estas personas, insistiendo en la importancia de la dieta y del ejercicio como métodos más fisiológicos para controlar su trastorno metabólico.

La farmacoterapia de la DM de tipo II (tabla 120.6) consiste en: a) disminuir la resistencia a la insulina y aumentar la sensibilización a esta hormona (hidrocloruro de metformina); b) aumentar la secreción y la acción de la insulina (sulfonilureas), y c) impedir la digestión y la ab-

sorción de los hidratos de carbono de la dieta (inhibidores de la alfaglucosidasa). El hidrocloruro de metformina sensibiliza realmente los tejidos a los efectos de la insulina, aumenta la utilización periférica de la glucosa y reduce su producción hepática. No posee ningún efecto sobre la secreción de insulina cuando se emplea en monoterapia y, por eso, no provoca hipoglucemia. Los candidatos ideales a este tratamiento son los enfermos diabéticos de tipo II con sobrepeso u obesidad. El riesgo potencialmente mortal de acidosis láctica sólo ocurre cuando se administra la met-formina a los enfermos en los que está contraindicada, es decir, aquellos con insuficiencia renal, enfermedad hepática, abuso de alcohol o estados de hipoxia.

Las sulfonilureas aumentan la secreción y acción de la insulina. Se prefieren los fármacos de segunda y tercera generación, con una potencia mayor, duración más corta de sus efectos y un perfil más favorable de reacciones adversas. Las dudas sobre la posible cardiotoxicidad de las sulfonilureas, en relación con el estudio del University Group Diabetes Program (UGDP), prácticamente han desaparecido, al contar con datos que respaldan la inocuidad cardiovascular de estos preparados.

La inhibición de la alfaglucosidasa por la acarbosa reduce, en principio, la glucemia posprandial al actuar directamente sobre la digestión y absorción de los hidratos de carbono de la dieta. Este fármaco suele utilizarse como complemento del hidrocloruro de metformina o de las sul-fonilureas. La monoterapia con acarbosa está indicada en los enfermos recién diagnosticados con una hiperglucemia discreta. El efecto secundario más común es la flatulencia, que mejora con el tiempo. El ajuste gradual de la dosis hasta 100 mg, 3 veces al día, reduce el problema.

La insulinoterapia en pacientes diabéticos de tipo II está indicada cuando sufren una descompensación aguda y son más resistentes a la insulina como consecuencia de la presencia de enfermedades intercurrentes. Es evidente que la insulinoterapia a corto plazo puede restablecer rápidamente el control de la glucemia en muchas personas. En esta situación es importante reevaluar la producción endógena de insulina mediante la determinación del péptido C. La mayoría de los pacientes obesos con DM de tipo II tiene una elevación considerable de los niveles del péptido C, siempre y cuando no hayan sufrido glucotoxicidad por los antecedentes de hiperglucemia crónica. El inicio de la insulinoterapia en el paciente de tipo II sigue generando controversia en cuanto a indicaciones y régimen insulínico óptimo. El dilema gira alrededor del paciente obeso con niveles elevados de péptido C que, mediante la insulina, logra mejorar el control de la glucemia a corto plazo. A menudo el paciente padece obesidad progresiva y un deterioro de la glucemia debido al empeoramiento de la resistencia a la insulina, lo cual incrementa sus necesidades de insulina exógena. Por ello, resulta frecuente que, en el paciente obeso y con niveles elevados de péptido C, la insulinoterapia no consiga su objetivo fundamental: mejorar el control de la glucemia con carácter permanente. Además, al perpetuarse la obesidad o incluso empeorar, junto con la hipe-rinsulinemia progresiva surge la preocupación sobre el impacto que este empeoramiento metabólico ejerce en la hipertensión, la dislipidemia y el proceso aterosclerótico. Por ello, el inicio de la insulinoterapia se debe llevar a cabo con precaución en la mayoría de los pacientes, y su prolongación debe ser controlada con gran cuidado, no sólo en términos de control de la glucemia, sino también en cuanto a la hipertensión, dislipidemia y obesidad.

Existen numerosas pautas insulínicas para tratar a los pacientes diabéticos de tipo II, muchos de los cuales son similares a las utilizadas en los de tipo I. Las últimas tendencias se han centrado en la utilización de la insulinotera-pia en estos enfermos al acostarse, basándose en que puede afectar de forma máxima la producción hepática/disponibilidad de glucosa y la resistencia máxima a la insulina al amanecer, con lo que se consigue la mejor glucemia posible

en ayunas y se reduce la glucotoxicidad. Al reducir ésta se facilita la función secretora de los islotes durante el día y se reduce también la necesidad de insulinoterapia.32 La terapia combinada con insulina y antidiabéticos orales AO parece correcta en el plano teórico, ya que los AO aumentan probablemente la sensibilidad a la insulina y reducen la necesidad de insulina exógena. Sin embargo, los datos existentes sólo confirman pequeñas mejoras en el control de la glucemia y una modesta reducción de las necesidades de insulina. Se ha utilizado un régimen con una insulina de acción intermedia al acostarse, dosis de 0,2 U/kg, junto con un AO de segunda generación durante el día. A diferencia de lo que ocurre en el paciente diabético de tipo I, en el tipo II la hipoglucemia tiende a ser infrecuente, debido a su resistencia intrínseca a la insulina. La hipoglucemia puede aparecer en el paciente de tipo II tratado con insulina o con AO. Los AO se deben utilizar con precaución en los pacientes que padecen insuficiencia hepática o renal y en los ancianos.

La troglitazona, una tiazolidinediona, es un antidiabético singular que se une al receptor nuclear PPAR, amplía la señal de la insulina y reduce sus requerimientos en los enfermos con diabetes de tipo II tratados con insulina. Aparte de sus efectos hipoglucemiantes, este fármaco que sensibiliza a la insulina ejerce efectos beneficiosos sobre otros componentes del síndrome X y sus efectos secundarios se asemejan a los del placebo. La troglitazona es la única que puede administrarse sin problemas a los enfermos renales, sin necesidad de ajustar su posología. Su biodisponibilidad aumenta de forma significativa cuando se ingieren alimentos, pero el efecto hipoglucemiante es muy gradual. Por eso, no suele ser necesario reducir la dosis de la insulina hasta por lo menos dos semanas después de empezar con este medicamento. La dosis inicial recomendada es de 200 mg una vez al día (con un máximo de 600 mg al día); la dosis media empleada en los ensayos clínicos fue de 400 mg al día. En la actualidad, la troglitazona sólo está aprobada para uso en los enfermos de DM de tipo II tratados con insulina. Quizá en el futuro pueda administrarse a un mayor número de enfermos de tipo II, ya sea en mo-noterapia o asociada a los antidiabéticos orales, incluida la metformina.33

Diabetes mellitus gestacional

La DM gestacional (DMG) es una entidad importante en cuanto a morbididad materna, macrosomía fetal, complicaciones obstétricas asociadas e hipoglucemia neonatal. Se debe realizar un cribado de la DMG en todas las pacientes siguiendo las recomendaciones actuales de cribado y de diagnóstico (tabla 120.1). El tratamiento precoz y agresivo puede mejorar el resultado de forma significativa. La primera medida en la paciente con DMG es el control dietético; sin embargo, cuando no se consiguen los objetivos del embarazo (es decir, glucosa preprandial y al acostarse < 90 mg/d1 y glucosa una hora posprandial < 120 mg/dl), es preciso iniciar el tratamiento con insulina. Considerando los datos que relacionan los niveles de glucemia pos- prandial con la macrosomía, es importante llevar a cabo un control adecuado de aquéllos y alcanzar los niveles de glucosa deseados.34,35 En nuestro centro se consigue este objetivo de la forma más rápida y predecible mediante la administración de insulina rápida antes de las comidas e insulina de acción intermedia por la noche. La mayoría de las mujeres con DMG recuperan la euglucemia inmediatamente después del parto. Sin embargo, deben recibir información sobre los riesgos a largo plazo que conlleva una DMG previa en cuanto al desarrollo de una DM de tipo II, que puede ocurrir hasta en el 70 % de los casos.36 Además, se deben valorar los peligros de la obesidad no corregida, la resistencia asociada a la insulina, la presencia de dislipidemia e hipertensión y la posibilidad de muerte cardiovascular prematura37. Las mujeres con DM de tipo I que desean quedar embarazadas deben poseer un control óptimo de su glucemia antes de la concepción para reducir el riesgo de malformaciones congénitas y la incidencia de complicaciones materno/fetales. Se recomienda confirmar mediante dos análisis consecutivos que la hemoglobina glucosilada está dentro de los límites no diabéticos antes de la concepción. La administración de una pauta de insulina rápida pre-prandial y de acción intermedia por la noche (o en su caso, CSII) puede conseguir fácilmente estos objetivos. Para lograr un resultado óptimo del embarazo es esencial que un equipo con experiencia lleve a cabo un seguimiento me-ticuloso.35 Este aspecto también se comenta en el capítulo 10. Anticoncepción y diabetes mellitus

El consumo de anticonceptivos orales (ACO) por parte de mujeres con DM de tipos I o II ha sido motivo de contro-versia,35 al considerar muchos autores que se producen elevaciones significativas de la glucemia junto a un mayor riesgo de complicaciones vasculares. En nuestra experiencia, la incidencia de dichos problemas es mínima si la mujer es normotensa y no padece ninguna enfermedad vascular, por lo que pensamos que los ACO se pueden utilizar con seguridad. Incluso en una mujer con un control deficiente de la glucemia, los ACO siguen siendo la forma más eficaz de anticoncepción.

Cetoacidosis diabética

La cetoacidosis diabética (CAD) es la manifestación final de la insuficiencia absoluta de insulina, que provoca una li-pólisis incontrolada, el transporte de ácidos grasos libres al hígado y, finalmente, la producción acelerada de cetonas. La deficiencia hepática de insulina ocasiona la producción incontrolada de glucosa a través de la gluconeogénesis y la glucogenólisis y, al estar inhibida la captación de la glucosa por parte del músculo esquelético, que está mediada por la insulina, aparece rápidamente la hiperglucemia. La diuresis osmótica acompañante secundaria a la hiperglucemia

produce una deshidratación progresiva y una disminución de la tasa de filtración glomerular. La deshidratación puede complicarse aún más por la pérdida de líquido gastrointestinal (p. ej., vómitos como consecuencia de las cetonas o por enfermedad gastrointestinal primaria con diarrea simultánea). La pérdida insensible de líquidos como consecuencia de un trastorno febril puede contribuir aún más a la deshidratación.

El diagnóstico de CAD es muy característico en el paciente diabético nuevo o ya establecido de tipo I. La presencia de polidipsia, poliuria, pérdida de peso y respiración de Kussmaul es virtualmente patognomónica. La exploración física debe ir dirigida a evaluar el nivel de hidratación (p. ej., ortostatismo) y la presencia de una posible enfermedad precipitante subyacente. La determinación de los niveles de cuerpos cetónicos y glucosa en orina y sangre puede confirmar rápidamente la sospecha clínica, con un pH arterial, un bicarbonato sérico y unos cuerpos cetóni-cos que confirman el diagnóstico. Es fundamental llevar a cabo la búsqueda meticulosa de una enfermedad precipitante subyacente (p. ej., sepsis urinaria, infección respiratoria o infarto de miocardio silente). El tratamiento debe ir dirigido a corregir: a) la deshidratación/hipotensión, b) la cetonemia/acidosis, c) la producción hepática de glucosa y la hiperglucemia incontroladas, y d) la resistencia a la insulina de CAD/enfermedad subyacente. Por supuesto, hay que aplicar el tratamiento específico de cualquier enfermedad subyacente definida.

La deshidratación y la hipotensión requieren un tratamiento urgente, con un déficit previsto de 5-6 litros de líquido en la mayoría de los pacientes. El tratamiento inicial se debe llevar a cabo con ClNa al 0,9 %, a un ritmo de 1-2 l/h durante las 2 primeras horas, ajustando el ritmo posterior al estado clínico del enfermo. Es prudente utilizar un catéter de Swan-Ganz en los pacientes con enfermedad cardíaca. La reposición del potasio en una concentración de 10-40 mEq/l es fundamental para compensar el déficit habitual de más de 5 mEq/kg, una vez conocido el nivel plasmático inicial de potasio del paciente y la excreción urinaria. La administración de la mitad del potasio en forma de ClK y la otra mitad en forma de PO4K parece correcta desde un punto de vista teórico, aunque la reposición del fosfato no se ha visto que modifique el resultado clínico. El tratamiento con bicarbonato se suele reservar por lo general para los pacientes con pH < 7,0, bicarbonato plasmático < 5,0 mEq/l, hiperpotasemia intensa o coma profundo. El bicarbonato se debe administrar en infusión lenta, 50-100 mEq en 1-2 horas, hasta conseguir un pH > 7,1, mejor que intentar normalizar el pH. Un exceso de celo en la administración de bicarbonato puede ocasionar una hipopotasemia grave, seguida de arritmias cardíacas, acidosis paradójica del sistema nervioso central (SNC) y posiblemente acidosis láctica secundaria a la hipoxia ti-sular. El tratamiento con insulina intravenosa se debe iniciar con una dosis de 0,1 U/kg/h, ajustándolo rápidamente cada 1-2 horas en el caso de que no se consiga una reducción de la glucosa de 75 a 100 mg/dl/h. Es necesario instaurar el tratamiento con estas dosis relativamente elevadas de insulina para combatir la resistencia en el ámbito de la CAD (es decir, niveles elevados de glucagón, cortisol,

hormona del crecimiento y catecolaminas). Dado que la producción hepática de glucosa se controla con mayor rapidez que la cetogénesis, se puede mantener el ritmo de perfusión de insulina, sustituyendo la perfusión intravenosa por dextrosa al 5-10 % cuando la glucemia sea inferior a 250 mg/dl. La perfusión de insulina debe continuar hasta que el paciente quede libre de cetonas, esté clínicamente bien y sea capaz de reiniciar su alimentación por vía oral. Es de máxima importancia el inicio inmediato de la administración de insulina subcutánea en cuanto el enfermo tolere nuevamente los alimentos.

Se suele abrir una hoja de evolución que registre los siguientes puntos:

1. Peso del paciente al ingreso, en relación con pesos anteriores, y pesadas seriadas cada 6-12 horas, cetonas urinarias y equilibrio líquido.

2. Constantes vitales y estado mental cada 1-2 horas.

3. Control de la glucosa a la cabecera del enfermo cada 1-2 horas.

4. Cetonas urinarias cada 1-2 horas.

5. Equilibrio líquido.

6. Gasometría y pH arterial al ingreso, repitiéndolos hasta que el pH se sitúe por encima de 7,l.

7. Potasio plasmático al ingreso y después, cada 2-4 horas.

8. Cetonas plasmáticas al ingreso y después, cada 2-4 horas.

9. Recuento sanguíneo completo, bioquímica plasmática, radiografía de tórax, electrocardiograma y cultivos necesarios al ingreso.

10. Cualquier resultado bioquímico anormal, excepto el potasio, debe ser repetido cada 4 horas hasta que sea normal.38,39

Bibliografía

1. Clinical practice recommendations: 1990-1991. Diabetes Care 1991; 14 Suppl 2:1-81.

2. The European patient’s charter. Diabet Med 1991; 8: 782-3.

3. Landin-Olsson M, Nilsson KO, Lernmark A, Sunkvist G. Islet cell antibodies and fasting C-peptide predict insulin requirement at diagnosis of diabetes mellitus. Diabetalogia 1990; 33: 561-8.

4. Zeigler AG, Herskowitz RD, Jackson RA, Soeldner JS, Eisen-barth GS. Predicting type I diabetes. Diabetes Care 1990; 13: 762-75.

5. Keller RJ, Eisenbarth GS, Jackson RA. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type I diabetes. N Engl J Med 1993; 341:927-8.

6. Helmrich SP, Ragland DR, Leung RW, Paffenbarger RS. Physical activity and reduced occurrence of non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1991; 325: 147-52.

7. DeFronzo RA. The triumverate: B-cell, muscle and liver: a collusion responsible for NIDDM. Diabetes 1988; 37: 667-87.

8. Erikkson J, Franssila-Kallunki A, Ekstrand A. Early metabolic defects in persons at increased risk for non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1989; 321: 337-43.

9. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. Diabetes Care 1992; 15: 318-68.

10. Clark PM, Hales CN. Measurement of insulin secretion in type 2 diabetes: problems and pitfalls. Diabet Med 1992; 9: 503-12.

11. Bjornstorp P. Metabolic implications of body fat distribution. Diabetes Care 1991; 14:1132-43.

12. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna B, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317: 350-7.

13. Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M, et al. Risk factors for coronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance. N Engl J Med 1989; 320: 703-6.

14. Kern TS, Engerman RL. Arrest of glomerulonephropathy in diabetic dogs by improved glycemic control. Diabetalogia 1990; 33: 522-5.

15. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.

16. Viberti GC. Etiology and prognostic significance of albuminuria in diabetes. Diabetes Care 1988; 11: 840-8.

17. Deckert T, Feldt-Rasmussen B, Borch-Johnson K, Jensen T, Kofoed-Gnevoldsen A. Albuminuria reflects widespread vascular damage: the Steno hypothesis. Diabetologia 1989; 32:219-26.

18. Marshall SM. Screening for microalbuminuria: which measurement? Diabet Med 1991; 8: 706-11.

19. Hamwi GL. Changing dietary concepts in therapy. In: Danowski TS, editor. Diabetes mellitus: diagnosis and treatment. New York: American Diabetes Association, 1964: 73-8.

20. Wood FC, Bierman EL. Is diet the cornerstone in management of diabetes? N Engl J Med 1986; 1244-7.

21. Zehrer C, Hansen R, Bantl J. Reducing blood glucose variability by use of abdominal injection sites. Diabetes Educator 1990; 16: 474-7.

22. Skyler JS, Skyler DL, Seigler DE, O’Sullivan M. Algorithms for adjustment of insulin dosage by patients who monitor blood glucose. Diabetes Care 1981; 4: 311-8.

23. Frykberg RG. Management of diabetic foot problems (Joslin Clinic). Philadelphia: Saunders, 1984.

24. Singerman LJ. Early-treatment diabetic retinopathy study: good news for diabetic patients and health care professionals [editorial]. Diabetes Care 1986; 9: 426-9.

25. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RE, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:1456-62.

26. Tuttle KR, Bruton JL, Perusek MC, Lancaster JL, Kopp DT, DeFronzo RA. Effect of strict glycemic control on renal enlargement in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1991; 324: 1626-32.

27. Report of the National Cholesterol Education Program expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults. Arch Intern Med 1988; 148: 36-69.

28. Role of cardiovascular risk factors in prevention and treatment of macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care 1992; 15: 68-74.

29. Flynn MD, Tooke JE. Aetiology of diabetic foot ulceration: a role for the microcirculation? Diabet Med 1992; 9: 320-9.

30. Skyler JS. Insulin treatment: therapy for diabetes mellitus and related disorders. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 1991: 127-37.

31. Bhatia V, Wolfsdorf JI. Severe hypoglycemia in youth with insulin-dependent diabetes mellitus: frequency and causative factors. Pediatrics 1991; 88: 1187-93.

32. Groop LC, Widen E, Ekstrand A, et al. Morning or bedtime NPH insulin combined with sulfonylureas in treatment of NIDDM. Diabetes Care 1992; 15: 831-4.

33. Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type 2 diabetes. Diabetes 1966; 45: 1661-9.

34. Proceedings of the Third International Workshop-Conference on Gestational Diabetes Mellitus. Diabetes 1991; 40 Suppl 2: 1-201.

35. Jovanovic-Peterson L, Peterson CM. Pregnancy in the diabetic woman: guidelines for a successful outcome. Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 33: 433-56.

36. Kaufmann RC, Amankwah KS, Woodrum J. Development of diabetes in previous gestational diabetic [abstract]. Diabetes 1991; 40: 137A.

37. Kaufmann RC, Amankwah KS, Woodrum J. Serum lipids in former gestational diabetics [abstract]. Diabetes 1991; 40:192A.

38. Kozak GP, Rolla AR. Diabetic comas. In: Kozak GP, editor. Clinical diabetes mellitus. Philadelphia: Saunders, 1982: 109-45.

39. Siperstein MD. Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar coma. Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 33: 415-32.