Cáncer colorrectal: tratamiento, causas, síntomas, diagnóstico y prevención

El cáncer colorrectal (CCR) sigue siendo una de las neoplasias malignas más frecuentes en los países occidentales y sólo la supera el cáncer de pulmón. Se ha estimado que en EE.UU. se diagnosticaron 133.500 nuevos casos de CCR en 1996 y que durante ese mismo año murieron 54.900 pacientes a causa del tumor.1 Pese a los progresos realizados respecto a su detección precoz, cribado y tratamiento, estas cifras de mortalidad permanecen relativamente estables. Las implicaciones económicas del tratamiento del CCR son enormes; en 1985, en EE.UU. se gastaron aproximadamente 2.720 millones de dólares en el tratamiento y atención de estos pacientes.2

Se están observando diferentes tasas de mortalidad según la raza a la que pertenezcan los pacientes; así, en los blancos la tasa disminuyó de 22 muertes por 100.000 personas en 1973 a 18,8 por 100.000 en 1989. Sin embargo, las tasas no cambiaron en las mujeres afroamericanas (20 muertes por 100.000 mujeres). En el mismo intervalo de tiempo, en los varones afroamericanos la tasa aumentó de 20,9:100.000 a 23,5:100.000.2

La edad avanzada sigue siendo el factor de riesgo aislado más importante favorecedor de la aparición del CCR. Por lo tanto, quizás los costes del tratamiento de estos pacientes tenderán a aumentar a medida que la población envejezca. En la actualidad, los estadounidenses presentan una probabilidad del 5 % de desarrollar este tumor a lo largo de su vida.3 Existen ciertos factores de riesgo que incrementan las probabilidades individuales de presentar CCR: enfermedad intestinal inflamatoria, adenomas de colon, antecedentes familiares y dietas ricas en grasas y pobres en fibras.4 Aunque no se conoce por completo la etiología del CCR, se cree que los factores genéticos, ambientales y dietéticos son responsables del 85 % al 90 % de todos los casos.5

Sin embargo, existen motivos para ser optimistas, ya que la aparición de la colonoscopia ha mejorado nuestros conocimientos sobre el espectro evolutivo que va del adenoma al carcinoma y, también, porque las modernas y sofisticadas técnicas de la biología celular y la biología molecular han convertido el CCR en uno de los mejores modelos de estudio para mejorar los resultados médicos

con los hallazgos hechos en las investigaciones. También las mejoras realizadas en la tecnología de la fibra óptica y en los protocolos de cribado por ecografía han hecho que deje de ser una elucubración la posible eliminación teórica del CCR como causa principal de mortalidad.6-8 En la actualidad, los investigadores persisten en sus esfuerzos para elaborar unas estrategias más eficaces en la prevención y el diagnóstico precoz del CCR.5

Síntomas

La variabilidad de los síntomas y signos del CCR supone un importante reto para los médicos de familia (tabla 92.1). Así, el CCR puede ser asintomático y a veces el diagnóstico se hace al realizar un cribado de este cáncer o al azar, mientras se valora en el paciente otra enfermedad. Los síntomas y signos de CCR sintomático son muy variables y dependen de la localización del tumor. Mientras los tumores del colon derecho suelen manifestarse con anemia, dolor abdominal, pérdida de peso o cambios del hábito intestinal, los del lado izquierdo lo hacen más bien con cambios del hábito, hemorragias rectales y dolor abdo-minal.9,10

Los tumores del colon derecho raras veces producen cambios de los hábitos intestinales, sino que tienden a ocasionar una pérdida microscópica de sangre no visible que puede producir síntomas similares a los de la anemia fe-rropénica (fatiga, mareo, palpitaciones). Hay que sospechar un CCR en toda mujer posmenopáusica y en todo hombre adulto que presente estos síntomas en ausencia de una causa evidente. El dolor en la región abdominal inferior es un síntoma que también se observa en ocasiones en los tumores localizados en el colon transverso o en el izquierdo. En estos pacientes son más frecuente los cambios de los hábitos intestinales, ya que la estenosis de la luz intestinal puede producir tanto estreñimiento como diarrea. Las heces de estos pacientes pueden tener una coloración oscura o marrón y, al defecar, a veces eliminan moco teñido de sangre. Se han comunicado casos que se manifiestan por pérdida de peso y fiebre, aunque raras veces como síntomas únicos de la enfermedad.3 Otras veces los primeros signos del CCR son los debidos a las metástasis. El cáncer de colon metastatiza al hígado y al pulmón; en cambio, el cáncer de recto lo hace principalmente al pulmón y a los huesos.11 Así, un paciente del todo asintomático puede presentar prurito e ictericia secundarios a metástasis hepáticas. Y también la ascitis, el aumento de tamaño de los

ovarios y los infiltrados pulmonares difusos pueden deberse a un CCR aún no diagnosticado.

La obstrucción y la perforación son los procesos que se asocian más a menudo con la presentación clínica aguda del CCR. Una obstrucción del intestino grueso es altamente sugestiva de cáncer, sobre todo en los ancianos. Según sea la localización del tumor, la obstrucción completa se observa en hasta el 50 % de los pacientes. Las tasas de supervivencia a largo plazo son peores para los pacientes que presentan obstrucción en el momento de hacer el diagnóstico. La perforación es una urgencia médica y puede desencadenar la aparición de complicaciones, como peritonitis y formación de abscesos.3,11

Factores de riesgo

Pólipos

Los pólipos son un factor de riesgo para el CCR, sobre todo si se trata de pólipos adenomatosos (tabla 92.2). Los padres y los hermanos de los pacientes con pólipos adenomatosos colorrectales presentan un riesgo relativo de 1,78 de desarrollar un CCR. La edad en el momento del diagnóstico del pólipo es un factor pronóstico importante respecto al riesgo de aparición del cáncer. Así, los hermanos de los pacientes con pólipos adenomatosos diagnosticados antes de los 60 años de edad presentan un riesgo relativo de 2,59 de desarrollar CCR.12 El tamaño del pólipo y su histología también guardan relación directa con el riesgo de CCR; los pacientes con pólipos vellosos de más de 2 cm de tamaño presentan un 50 % más de probabilidades de contener células cancerosas en su interior que si los pólipos son de menor tamaño o si se trata de pólipos no vellosos.3,13

Se ha llegado a creer que el hallazgo de un pequeño pólipo colorrectal distal, sea adenomatoso o hiperplásico, es un marcador de una neoplasia localizada más proximal. En un estudio realizado por Pennazio et al en 366 pacientes sin antecedentes de CCR ni pólipos, se demostró mediante colonoscopia que en el 34 % de los pacientes que presentaban pequeños pólipos colorrectales distales habían también pólipos proximales. Por lo tanto, estas lesiones proximales se habrían pasado por alto si no se hubiera realizado la colonoscopia.14

Poliposis adenomatosa familiar

Se trata de una enfermedad autosómica dominante con una incidencia de 1:7.000 a 1:10.000. En estos pacientes, los pólipos tapizan la totalidad del colon. Si no se realiza una colectomía, aproximadamente del 50 % al 75 % de estos pacientes presentarán CCR ya a los 35 años de edad.15 El diagnóstico se lleva a cabo mediante el cribado genético de los familiares.

Factores dietéticos

Las grasas de la dieta aumentan el tiempo de tránsito de los alimentos por el intestino y, también, la concentración de los ácidos biliares en las heces (ácido cólico y desoxicólico). En la mucosa del colon, estos ácidos biliares actúan como potentes agentes carcinógenos.11 Al contrario de lo que ocurre con las grasas, las fibras disminuyen el tiempo de tránsito y, por consiguiente, la exposición del intestino frente a dichos carcinógenos.3 Se ha comunicado que las fibras, sobre todo las de origen cereal, ejercen un efecto protector frente a la aparición del CCR. En un estudio aleatorio utilizando una dieta muy rica en fibras (trigo y salvado) junto a suplementos de calcio, en comparación con los controles se observó una reducción de los niveles de ácidos biliares totales en el colon, así como de los ácidos biliares secundarios en las heces. Estos investigadores sugirieron que, como existe la posibilidad de que los ácidos biliares sean carcinogénicos, el mecanismo por el que una dieta rica en fibras disminuye el riesgo de aparición del CCR podría radicar en la reducción de las concentraciones de estos ácidos en el colon.16

Mientras que una dieta rica en hidratos de carbono, fruta y fibras puede ejercer un potente efecto protector frente a la aparición de los adenomas, la ingesta de una dieta rica en grasas incrementa a más del doble el riesgo de aparición del CCR.4 Los factores dietéticos también desempeñan un papel en la aparición del CCR en los pacientes que consumen alcohol. Los varones sometidos a una dieta pobre en folato y metionina y que ingieren una cantidad importante de alcohol (más de 2 unidades al día), presentan un riesgo relativo de cáncer de colon 3,3 veces superior al de los que beben menos de 2 unidades y realizan una dieta equilibrada.17

Factores ambientales

El ambiente influye de manera definida sobre la aparición del CCR. Los países industrializados muestran un riesgo relativamente más alto que el de los países menos desarrollados o de aquellos que tradicionalmente consumen dietas ricas en fibras y pobres en grasas. Un ejemplo es que las personas que procedentes de un país con bajo riesgo emigran a EE.UU., con el tiempo presentan unas tasas de CCR similares a las de los oriundos de este país.3,18 Probablemente, este incremento de la tasa de CCR está relacionado con cambios de la dieta secundarios a la llegada al nuevo país (es decir, el hecho de pasar de una dieta rica en fibras y pobre en grasas o otra con escasa cantidad de fibras y abundantes grasas).

Tabaco y alcohol

Se ha comunicado que el consumo de cigarrillos y de alcohol aumentan el riesgo relativo individual de aparición tanto de adenomas de colon como de CCR (capítulos 7 y 8). Así, el riesgo relativo de aparición de adenomas de pequeño tamaño es 3,6 veces mayor en los fumadores con antecedentes de un consumo superior a los 20 paquetes por año. El consumo de alcohol (especialmente si se trata de cerveza) aumenta también el doble o el triple el riesgo de CCR.19 Así mismo, el consumo de alcohol y de tabaco muestra una relación independiente respecto al riesgo de aparición de adenomas colorrectales de gran

tamaño.20

Antecedentes familiares de cáncer

Aunque se olvidan a menudo, los antecedentes médicos familiares constituyen un factor importante en la detección del riesgo del CCR.6,21 El síndrome canceroso familiar es un trastorno de herencia autosómica dominante que implica en los afectados un riesgo del 33 % de presentar un cáncer a los 50 años de edad. En estas personas, los cánceres observados más a menudo son los adenocarcinomas múltiples de colon (especialmente del colon proximal) o de endometrio. Los pacientes que presentan otros tipos de cáncer muestran también un aumento del riesgo relativo de presentar CCR. Si un paciente tiene un familiar de primer grado con CCR, la probabilidad de que también lo desarrolle aumenta en 2 a 4 veces.3,12

Enfermedad intestinal inflamatoria

En los pacientes con colitis ulcerosa se observa un aumento importante del riesgo de CCR. Este riesgo es inversamente proporcional a la edad de aparición de la colitis y directamente proporcional al grado de extensión de la enfermedad en el colon.22 Al cabo de 25 años del diagnóstico de una colitis ulcerosa desarrollan un CCR un 25 % de los pacientes.18 También la enfermedad de Crohn se asocia a la aparición del CCR, pero en menor grado que la colitis ulcerosa. En comparación con la población general, los pacientes con enfermedad de Crohn tienen de 4 a 20 veces más probabilidades de presentar un CCR; sin embargo, esta asociación no está tan bien definida como en el caso de la colitis ulcerosa18,23.

Incidencia y localización

La incidencia del CCR aumenta con la edad y es máxima de los 70 a los 80 años de edad.11 Éstos son los porcentajes estimados en la población que desarrolla CCR: 0,93 % y 0,72 % para los varones y mujeres de 40 a 59 años de edad, y 4,35 % y 3,28 % para los varones y mujeres de 60 a 79, respectivamente.1

Durante las últimas décadas ha disminuido la incidencia de CCR localizados en el lado izquierdo a favor del

lado derecho.24 Rosato y Marks compararon la distribución del CCR en dos grupos de pacientes: uno desde 1939 a 1957 y otro desde 1970 a 1977. Estos investigadores comprobaron que los porcentajes de CCR entre ambos períodos habían cambiado, respectivamente, del siguiente modo: recto y colon, 51 % (1939-1957) y 32 % (19701977); colon sigmoide, 13 % y 31 %; colon descendente, 20 % y 5 %; colon transverso, 4 % y 13 %, y colon ascendente, 12 % y 16 %.25 En un estudio prospectivo realizado en 642 pacientes, Tedesco et al hallaron que el 66 % de los pólipos y cánceres se localizaban a menos de 60 cm del ano, así como que el 5 % de los pólipos y el 28 % de los cánceres lo hacían en los primeros 25 cm.26 En la valoración de las exploraciones diagnósticas es importante tener en cuenta esta notable modificación en la localización de los tumores, con predominio actual de los localizados en el lado derecho.

Anatomía y patogenia

El colon discurre desde el ciego hasta el recto. Su drenaje linfático ocurre de manera tanto segmentaria como circunferencial; el patrón segmentario explica por qué a veces los CCR se manifiestan como lesiones localizadas de tipo “corazón de manzana”.3 Histológicamente, el epitelio cilín-drico normal del colon es de tipo proliferativo sólo en los dos tercios inferiores de las criptas glandulares. En cambio, las células superficiales y del tercio superior normalmente son de tipo no proliferativo.3 Ante la exposición a carcinógenos tiene lugar una actuación mutacional de los oncogenes y una inactivación de los genes supresores tumorales. Para que aparezca un tumor maligno es necesario que ocurran al menos 4 o 5 mutaciones. Estas mutaciones sucesivas son las responsables de las propiedades biológicas del

tumor.27

La exposición a los carcinógenos del epitelio normal del colon hace que las células proliferativas se trasladen desde los dos tercios basales de las criptas hasta la capa celular más superficial. Estas células se multiplican pero no se desprenden, lo que ocasiona un incremento de su número y, al final, la formación de pólipos. Éstos pueden ser tanto sésiles (de base amplia) como pedunculados (con un pedículo) y sus características histológicas pueden ser tanto de tipo hiperplásico como neoplásico. Si son neoplásicos se clasifican del siguiente modo: adenomatosos (tubulares), vellosos (digitiformes) y mixtos (intermedios entre los dos anteriores). Si no se tratan, los pólipos adenomatosos pueden con el tiempo mostrar un mayor grado de displa-sia y terminar convirtiéndose en carcinomas in situ o en CCR invasivos.3

Diagnóstico

Existen diversos métodos para realizar el diagnóstico del CCR y cada uno de ellos tiene sus propias ventajas y desventajas.

Tacto rectal

Tradicionalmente, el tacto rectal ha resultado de gran ayuda en el diagnóstico de numerosos cánceres de recto.8 Sin embargo, en la actualidad el predominio del CCR en el lado derecho implica que si se realiza sólo esta exploración no se diagnostican un gran número de lesiones. Ya que con el tacto rectal en el mejor de los casos sólo se alcanzan los 5-7 cm más distales del recto, sus ventajas como método diagnóstico radican sólo en su bajo coste y en que es fácil de realizar, pero en modo alguno debe considerarse como un sustituto de otras exploraciones más com-pletas.7

Sangre oculta en heces

La detección de la sangre oculta en heces sigue siendo tema de debate. Como ventajas tiene su coste relativamente bajo, la posibilidad de realizar un cribado de la población y, lo más importante, su capacidad para detectar cánceres asin-tomáticos. La mayoría de las pruebas hoy disponibles se basan en una reacción del tipo peroxidasa del guayaco frente a la hemoglobina. A pesar de los defectos que tiene esta prueba (como la no detección del 75 % de los adenomas y del 30 % al 50 % de los CCR, junto con una tasa de falsos negativos de hasta el 40 %), la mayoría de los estudios realizados acerca de su empleo destacan que los cánceres detectados con este método se encuentran en un estadio precoz.28’29 En el Minnesota Colon Cancer Control Study, en los pacientes sometidos a un cribado anual mediante la detección de sangre oculta en heces se observó una disminución de la mortalidad del 33 %, lo que apoya su utilidad como método diagnóstico.30

Enema opaco

El enema baritado con contraste de aire ha demostrado ser una exploración útil en el diagnóstico del CCR. Entre sus ventajas destaca su sensibilidad para detectar los pólipos de pequeño tamaño, su alta frecuencia de detección de lesiones rectales y su eficacia en el diagnóstico de la enfermedad intestinal inflamatoria, así como su coste relativamente bajo y la escasa frecuencia de complicaciones secundarias (si se compara con la colonoscopia).6 Sus desventajas son la necesidad de cooperación por parte del paciente y la exposición a la irradiación (que no ocurre en el caso de la colonoscopia). El enema baritado puede tener todavía un valor diagnóstico importante para los médicos de familia que tienen difícil acceso a la colonoscopia.31

Sigmoidoscopia flexible

Al parecer, la realización de la sigmoidoscopia en personas asintomáticas es un método de alta sensibilidad para la detección precoz de los pólipos tanto adenomatosos como cancerosos del colon distal y el recto. Si el radiólogo tiene experiencia, un sigmoidoscopio flexible de 60 cm puede llegar hasta el colon descendente y es capaz de detectar un número de neoplasias 2 o 3 veces mayor que con el sigmoidoscopio rígido.6 La sigmoidoscopia es una

exploración de coste relativamente bajo, no requiere sedar al paciente, es sensible, específica, segura, fácil de realizar y, en definitiva, constituye un método valioso para reducir tanto la incidencia del cáncer como su mortalidad asociada.32

Colonoscopia

La exploración de la totalidad del colon mediante colonos-copia sigue siendo el método ideal para visualizar, biop-siar y, cuando es posible, incluso extirpar las neoplasias.6 Sin embargo, la colonoscopia es una exploración cara, implica sedar al paciente y presenta complicaciones con mayor frecuencia que otras exploraciones; según algunas comunicaciones, sólo en un 17 % de ellas no se llega hasta el

ciego.33

Sistemas de clasificación

Los dos sistemas de clasificación empleados con mayor frecuencia son el de Dukes y el TNM (tumor/ganglios linfáticos/metástasis). En principio, el sistema de Dukes se elaboró para clasificar los cánceres rectales. Así, por Dukes A se entiende un tumor rectal que no ha invadido la pared del recto y en el que no están afectados los ganglios linfáticos; por Dukes B se entiende un cáncer que ha atravesado la pared, pero sin afectación de los ganglios linfáticos; y, finalmente, Dukes C señala la afectación de los ganglios. En 1949, Kirklin modificó el sistema de Dukes y amplió la clasificación para incluir también los cánceres de colon. En 1967, Turnbull añadió un estadio Dukes D para señalar la presencia de metástasis a otros órganos. La clasificación de Dukes no tiene en cuenta el número de ganglios linfáticos afectados ni los factores clínicos, pero sigue siendo la que predice mejor la supervivencia de los pacientes.34

El sistema de clasificación TNM se basa en la extensión anatómica del cáncer. La letra T hace referencia a la extensión del tumor primario, N a la afectación de los ganglios linfáticos, y M a la presencia o ausencia de metástasis a distancia en el momento de hacer el diagnóstico.35 Aunque el sistema TNM actual no tiene en cuenta los factores pronósticos asociados al cáncer, parece ser más objetivo.36 Este sistema es relativamente complejo y, comparado con el de Dukes, no mejora de manera significativa la predicción de la supervivencia.34

Tratamiento

Aproximadamente un 85 % de los pacientes con CCR pueden someterse a una operación curativa para extirpar el colon afectado y el mesenterio. Antes de la intervención quirúrgica, en estos pacientes debe realizarse una colonos-copia y una TC abdominal para descartar la presencia de metástasis hepáticas.22 Al mismo tiempo, se extirpan todos los pólipos de colon o rectales que puedan observarse.9 En los pacientes con cáncer rectal, las resecciones que preservan el esfínter anal reducen el número de intervenciones quirúrgicas por vía abdominoperineal.35

El 5-fluorouracilo (5-FU) es un citostático que inhibe la síntesis de ADN en las células cancerosas. Su utilización postoperatoria junto con el levamisol, un inmunorregula-dor, mejora las tasas de curación. Al parecer el levamisol antagoniza los efectos del 5-FU sobre la síntesis de ARN, con lo que en teoría se pueden reducir los efectos tóxicos asociados a éste.37,38 Puesto que en los CCR avanzados el pronóstico es malo, con objeto de mejorarlo y aumentar la supervivencia, estos pacientes deben incluirse en estudios clínicos.39

Pronóstico

La edad avanzada puede asociarse a un menor tiempo de supervivencia. En general, las mujeres tienen un pronóstico mejor que los varones. El pronóstico del CCR empeora a medida que su localización se desplaza del lado derecho del colon al izquierdo.1,35 La clasificación histopatológica y los hallazgos quirúrgicos también son importantes factores pronósticos del CCR. Tanto en el sistema de Dukes como en el TNM, la afectación de los ganglios linfáticos es un elemento esencial. Si en el estudio se observan células indiferenciadas, el pronóstico es mucho peor que si las células están bien diferenciadas.11 La tasa de supervivencia a los 5 años es más alta en los cánceres del colon descendente y el recto. Después de la operación, las tasas de supervivencia global a los 5 años son las siguientes: Dukes A, 70 % al 83 %; Dukes B, 48 % al 62 %, y Dukes C, 22 % al 33 %.35

Prevención

La prevención del cáncer de colon sigue siendo posible en teoría y debe plantearse siempre, sobre todo en los pacientes con antecedentes familiares. Las modalidades preventivas posibles consisten en la identificación de la predisposición genética, las modificaciones de la dieta, interrupción del consumo de alcohol y tabaco, y el tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Sin embargo, ninguna de estas medidas ha demostrado una eficacia completa en la prevención del CCR.

El papel de la predisposición genética al CCR sobre todo tiene importancia en los pacientes con poliposis familiar, enfermedad intestinal inflamatoria y antecedentes familiares de cáncer de colon o de pólipos adenomatosos.3 En los dos primeros casos debe realizarse una vigilancia periódica y agresiva del paciente para identificar la aparición de los adenomas y extirparlos lo antes posible incluso mediante la realización de una colectomía total. Los padres y los hermanos de los pacientes con pólipos adenomato-sos presentan un mayor riesgo de CCR, sobre todo si el adenoma se diagnostica antes de los 60 años de edad o, en el caso de los hermanos, si uno de los padres presenta ya un CCR.12 Algunos autores recomiendan el cribado mediante colonoscopia o enema opaco con contraste de aire en todos

los parientes de primer grado de los pacientes con pólipos adenomatosos diagnosticados antes de los 60 años de edad.12 La American Cancer Society recomienda realizar la colonoscopia o el enema opaco cada 3 a 5 años, empezando a los 35-40 años en los pacientes con un pariente de primer grado con CCR diagnosticado a los 55 años o antes. El cribado debe realizarse también precozmente en los pacientes con síndrome de la poliposis familiar, antecedentes familiares de CCR sin poliposis o enfermedad intestinal inflamatoria. Si el paciente presenta adenomas colorrectales, éstos deben ser extirpados. Si se encuentra un adenoma al realizar la sigmoidoscopia flexible, debe hacerse luego una colonoscopia para detectar y extirpar todos los pólipos.14 La mayoría de los pacientes con antecedentes de adenomas requieren la realización de una colonoscopia cada 3 a 5 años. En cambio, hay que individualizar cada caso en los pacientes ancianos y en quienes presentan un adenoma maligno, múltiples adenomas o un adenoma sésil.21,40 Existen pruebas genéticas para detectar a los pacientes con riesgo de poliposis adenomatosa familiar (pAf). Mientras un paciente con la prueba negativa tiene prácticamente un riesgo nulo de presentar PAF, en el paciente con prueba positiva la probabilidad de presentarla es del 100 %.15

La intervención farmacológica parece mostrar ciertos signos esperanzadores en lo referente a la prevención. Así, en las mujeres posmenopáusicas que reciben un tratamiento hormonal sustitutivo se ha observado una reducción estadísticamente significativa del riesgo de aparición de cáncer de colon, aunque sin ventajas aparentes respecto a la prevención del cáncer rectal.41 El consumo regular de ácido acetilsalicílico a dosis bajas puede reducir el riesgo de cáncer de colon de evolución letal. Sin embargo, no está claro si esto ocurre gracias a un efecto directo del fármaco, mediado quizá por una inhibición de la síntesis de prosta-glandinas, o si existen otros factores indirectos asociados a su consumo.42 El sulindaco, administrado a pacientes con PAF, ha demostrado producir una regresión de los pólipos. Sin embargo, éstos pueden volver a aparecer y por el momento no está claro si su administración se asocia a una reducción del riesgo de cáncer rectal.43

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