Anticoncepción hormonal

Anticonceptivos orales (fórmulas combinadas)

Los anticonceptivos orales (ACO) tienen un efecto de re-troalimentación negativa sobre todo en el hipotálamo. La reducción de la frecuencia de los pulsos de LH mientras se administran ACO se debe probablemente al enlenteci-miento del generador de pulsos hipotalámico inducido por los gestágenos. La supresión de la hormona estimulante del folículo (FSH) por los esteroides anticonceptivos, quizás no se deba exclusivamente a retroalimentación negativa del etinilestradiol sobre la hipófisis, sino también a la baja frecuencia de los pulsos de la hormona liberadora de gona-dotropinas (GnRH).33 La implantación del óvulo es inhibida por el desarrollo alterado del endometrio, que lo convierte en menos favorable para la implantación. También aumenta la consistencia del moco cervical, y por lo tanto resulta más difícil la penetración de los espermatozoides.

La tasa típica de fracaso durante el primer año es del 3 %.24 Se ha sugerido que el tabaco puede alterar la efectividad de los ACO combinados al inducir un efecto anties-trogénico.34 Esto implica que el consumo de cigarrillos afecte la absorción, la distribución o el metabolismo del es-tradiol.35 Si el catabolismo del estrógeno está aumentado en las mujeres fumadoras, la ovulación por escape podría causar un embarazo no deseado. Un factor importante con influencia sobre la efectividad global de los ACO es el número de mujeres que interrumpen la medicación. Según la población, las tasas de interrupción pueden llegar al 25-60 % al final del primer año. En EE.UU., más de un millón de embarazos no deseados anuales guardan relación con el uso, mal uso o interrupción de los ACO.36 La hemorragia uterina anormal se considera un efecto secundario menor, pero puede hacer que la mujer deje de tomar ACO. Lo habitual es que las mujeres decidan por su cuenta dejar de tomar ACO, y son pocos los casos en los que un médico aconseja la interrupción. La intensidad de la hemorragia irregular que hace que una mujer deje de tomar ACO es impredecible. La hemorragia por supresión puede hacer que la paciente no sepa si se trata o no de un período menstrual y conducir a interrupción de la medicación en un momento incorrecto.

Los patrones de hemorragia anormales pueden causar también preocupación por la posible presencia de cáncer. A las mujeres les puede confundir la falta de reglas por supresión, con lo que creen que se ha producido un embarazo, suspenden el ACO y después se quedan realmente embarazadas. Entre las mujeres que utilizan ACO combinados con 20 a 30 mg de etinilestradiol, el porcentaje de las que comunican “manchas” (spotting) o hemorragias es significativamente mayor en las fumadoras que en las no fumadoras.37 El riesgo relativo de “manchas” o hemorragias en las fumadoras comparadas con las no fumadoras parece

aumentar con el nivel de consumo de tabaco, de forma que las mujeres que fuman 16 o más cigarrillos al día presentan un riesgo casi 3 veces mayor de hemorragia anormal mientras toman ACO. En consecuencia es más probable que las fumadoras interrumpan los ACO y por lo tanto experimentan tasas de fracaso más altas.

Las evaluaciones epidemiológicas han identificado un número cada vez mayor de beneficios no anticonceptivos de los ACO. El riesgo de hospitalización por EIP disminuye en alrededor del 50 % entre las usuarias de ACO comparadas con controles sexualmente activas. Los mecanismos postulados comprenden aumento del moco cervical, que hace menos probable la transmisión vertical de bacterias, combinado con una disminución del diámetro del canal endocervical.38 Sin embargo, las tasas de infección cervical entre las usuarias de ACO aumentan un 70 % (estadísticamente significativo) para Chlamydia y gonococos, lo que posiblemente contrarreste los efectos protectores de los anticonceptivos orales.38,39 Las usuarias de ACO es menos probable que desarrollen enfermedad fibroquística de las mamas y fibroadenomas que las controles.40 Al parecer el efecto beneficioso comienza dos años después de iniciar la administración de ACO, aumenta con la duración del uso y persiste más de cuatro años después de suspender los ACO. La administración de ACO no guarda relación con el riesgo de desarrollo de fibromas uterinos.41

Los quistes funcionales del ovario son menos frecuentes en las mujeres que han empleado ACO durante los últimos 6 meses que en las controles. El efecto protector es más importante para los quistes del cuerpo lúteo (reducción del 78 %) que para los quistes foliculares (reducción del 49 %).42 Quizá se evitan alrededor de 28 operaciones para quistes ováricos funcionales por cada 100.000 mujeres que toman ACO cada año, pero también se ha sugerido que la supresión del desarrollo folicular es incompleta con los ACO de dosis bajas. Los ACO monofásicos de dosis más altas se asocian con la incidencia más baja de formación de quistes foliculares; los ACO trifásicos recuerdan más íntimamente los ACO monofásicos de dosis bajas que los monofásicos de dosis más altas, en lo que se refiere a la supresión del desarrollo folicular.43 Los ACO protegen contra el embarazo ectópico, lo que puede guardar relación con la alta eficacia de la anticoncepción oral más el beneficio adicional de protección frente a la EIP.11 Las usuarias de ACO presentan una incidencia más baja de hemorragia disfuncional debido al nivel hormonal constante, y por lo tanto experimentan menor riesgo de anemia ferropénica.44 Se ha comunicado una disminución del 60 % en la incidencia de artritis reumatoidea entre las mujeres que han empleado alguna vez ACO, y una reducción del 40 % entre las que toman ACO en el momento del inicio de los síntomas.45

Ciertos datos importantes indican que cualquier aumento del riesgo de litiasis biliar entre las mujeres que han empleado alguna vez ACO, si realmente existe, es mínimo. La obesidad sigue siendo un factor más predictivo de enfermedad litiásica biliar que el uso de ACO.46 Se han observado efectos positivos del consumo de ACO sobre la densidad y la masa óseas en pacientes con amenorrea tanto primaria como secundaria. Se puede obtener protección parcial contra la osteoporosis de la columna lumbar mediante la administración de ACO, con un aumento anual de la densidad ósea variable entre el 1,1 % y el 2,9 %.47

La conclusión de que las mujeres no debían tomar ACO al llegar a la quinta década de la vida, se basó en resultados de estudios epidemiológicos para los que se emplearon fórmulas con dosis altas, no usadas ya en la actualidad. No se obtienen ventajas con la interrupción de los ACO en mujeres de más de 35 años si no son fumadoras y no presentan enfermedad cardiovascular. La FDA ha revisado en este sentido el prospecto de los anticonceptivos orales.

Desde que comenzó la comercialización de los ACO, las cantidades de estrógeno y progesterona han disminuido significativamente, lo cual significa un cambio importante si se tiene en cuenta que las reacciones adversas guardan relación con la dosis. La dosis de estrógeno empleada con mayor frecuencia es la de 30 a 35 !xg de etinilestradiol al día. La dosis de progestágeno varía no sólo entre las marcas sino, en el caso de los preparados fásicos, dentro de un mismo ciclo. Los preparados multifásicos están diseñados para producir menos efectos metabólicos y minimizar la incidencia de hemorragia por supresión y de amenorrea, al mismo tiempo que se conserva la eficacia. Puesto que las adolescentes presentan poca constancia en el uso de ACO y tasas altas de incumplimiento, se especuló que los ACO multifásicos podían mejorar la utilización por parte de este grupo de pacientes. Sin embargo, se ha demostrado que aunque las adolescentes experimentan menos efectos secundarios con las píldoras multifásicas que con las monofásicas, el cumplimiento es similar con ambos tipos de anticonceptivos orales.48 Cuando se pretende obtener un mejor control del ciclo y minimizar la incidencia de hemorragia por supresión a mitad del ciclo, el aumento progresivo de la dosis de progestágeno proporciona ventajas en las mujeres que experimentan hemorragia por supresión significativa con los ACO monofásicos.49

Puesto que el componente estrogénico de los ACO es relativamente constante, el componente progestágeno puede constituir la variable más importante en lo que se refiere al riesgo cardiovascular. Los progestágenos aumentan y los estrógenos disminuyen la lipasa endotelial hepática, con lo que modifican la concentración de lipoproteí-na 2 de alta densidad (HDL2).50 Las fórmulas con sólo progestágenos o las combinaciones que contienen deso-gestrel o dosis bajas de noretindrona se asocian con los perfiles lipídicos más favorables.51 El riesgo de infarto de miocardio no aumenta en las usuarias actuales o pasadas de ACO.52 El empleo actual de ACO combinado con consumo de más de 15 cigarrillos al día, se asoció con el riesgo relativo más alto de infarto de miocardio. El riesgo relativo de las usuarias previas de ACO, comparadas con las controles, fue de 0,8 para la enfermedad coronaria aguda, de

1,0 para el ictus y de 0,9 para la muerte por cualquier causa cardiovascular.53 El uso prolongado de anticonceptivos orales no aumentó el riesgo. La mayoría de los estudios comunican cambios mínimos o nulos de la tolerancia a la glucosa, la insulina plasmática y los niveles de hemoglobina A1c.54 Las usuarias de ACO con diabetes gestacional previa no mostraron cambios de los niveles de glucosa, de insulina o de lípidos, comparados con los valores previos al tratamiento.

El empleo de ACO no se asocia con defectos cardíacos congénitos ni con malformaciones de los miembros.55 La preocupación por el cáncer sigue siendo una razón significativa para que las mujeres tengan miedo a tomar anticonceptivos orales. El hecho confirmado de que los ACO proporcionan protección contra algunos cánceres ginecológicos es en gran parte desconocido por el público.56 El mayor estudio sobre cáncer y uso de ACO, el Cancer and Steroid Hormone Study (CASH) realizado por los Centers for Disease Control (CDC) y el National Institute of Child Health and Human Development entre 1980 y 1982, evaluó a mujeres con edades entre 20 y 54 años. Entre las usuarias de ACO durante 15 años o más, el riesgo relativo de cáncer de mama fue de 0,6.57 El riesgo no aumentó con el uso exclusivo de cualquier ACO específico ni con el tipo de estrógeno o progestágeno.58 Se apreció una tendencia al aumento progresivo del riesgo de enfermedad precoz con la prolongación del uso de ACO.59 Las usuarias que desarrollan cáncer de mama no experimentan mayor riesgo de muerte temprana que las mujeres con el mismo tipo de cáncer que no han tomado ACO.

El estudio CASH demostró una reducción de aproximadamente el 40 % en la incidencia de cáncer ovárico epitelial entre las usuarias de ACO.60 El número acumulativo de casos de cáncer ovárico epitelial estimado por 100.000 usuarias de ACO, comparadas con mujeres que no los habían empleado nunca, disminuyó al prolongarse su uso.61 Los resultados sugieren que 5 años de administración de ACO a mujeres nulíparas pueden reducir el riesgo de cáncer de ovario hasta el nivel observado en mujeres con hijos que no han empleado nunca ACO. Diez años de uso de ACO por mujeres con historia familiar positiva pueden reducir el riesgo a un nivel por debajo del de las mujeres con historia familiar negativa que no han tomado nunca ACO. Este beneficio sustancial de los ACO, distinto de la anticoncepción, justifica su utilización para la prevención primaria en mujeres con alto riesgo de cáncer de ovario.

En lo que respecta al cáncer endometrial, las mujeres que emplearon ACO durante por lo menos 12 meses presentaron un riesgo relativo ajustado para la edad de

0,6 comparadas con los controles.62 Ese efecto protector persistió a los 15 años después de interrumpir la anticoncepción oral.

Se aprecia una tendencia significativa en relación con el cáncer cervical al aumentar la duración del uso de ACO.59 El riesgo asociado con la administración durante 5 años o más es significativamente más alto que el del grupo control [riesgo relativo (RR) = 4,6].63 Entre las usuarias a largo plazo de anticoncepción oral, las mujeres que estaban tomando ACO presentaron el mayor riesgo de lesiones intraepite-liales (LIE) escamosas de alto grado (RR = 10,9). El uso actual, la edad a la que comenzó el uso (> 18 años) y el número de años transcurridos desde que se inició su uso (< 8 años) también mostraron alguna asociación con el riesgo de LIE. Se encontró que el empleo de ACO guardaba relación con el riesgo de atipia cervical. Las mujeres que emplean o han empleado a corto plazo ACO no parecen experimentar una incidencia más elevada de LIE de alto grado, lo cual proporciona argumentos que contradicen el efecto del uso actual independiente del efecto del uso prolongado. El aumento de riesgo de enfermedad tromboembólica entre las usuarias de ACO comparadas con controles es bien conocido.64 En octubre de 1995 el United Kingdom Committee of Safety and Medicines (CSM) publicó una carta en la que afirmaba que todas las mujeres que estaban empleando ACO con desogestrel o gestodeno (no aprobados para su uso en EE.UU.) debían cambiar a otro anticonceptivo oral. Esa intervención se debió a los hallazgos de 3 estudios epidemiológicos de tipo caso-control no publicados, que relacionaban el empleo de ACO con desogestrel o gestodeno con un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso no fatal, en comparación con los productos que contenían levonorgestrel.65-67 Los datos demostraron una relación de probabilidad de tromboembo-lismo venoso no fatal entre 1,5 y 2,8, en comparación con productos que contenían la misma dosis de estrógeno pero combinado con levonorgestrel. Esa relación de probabilidad equivale a un aumento desde 10 a 15 casos de trombo-embolismo venoso por cada 100.000 mujeres no usuarias de ACO, hasta 20 a 30 casos por cada 100.000 pacientes que toman gestodeno o desogestrel. En un cuarto estudio, no incluido en la revisión del CSM, se evaluaron 12 fórmulas de ACO y se encontró que el riesgo de tromboembolismo no era distinto con los diversos anticonceptivos orales, incluyendo los que contenían gestodeno y desogestrel.68 Los estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo de tromboembolismo guarda relación con el componente estrogénico de los ACO, puesto que el agente pro-gestacional tiene poco efecto sobre los parámetros de coagulación y no es trombofílico.64 Por tal razón, los estudios británicos resultan poco creíbles desde el punto de vista biológico. Sobre la base de una revisión cuidadosa de estos tres estudios, durante el mes de noviembre de 1995 se reunió una conferencia de consenso en Chicago para discutir los resultados, y sus conclusiones se publicaron en la primavera de 1996.69 El grupo de expertos concluyó que no había justificación para cambiar las prácticas de prescripción de ACO en las pacientes actuales ni en las que comenzaban a usar la anticoncepción oral. No se pudo excluir la posibilidad de que los sesgos de selección y diagnóstico hubiesen contribuido al aumento de riesgo comunicado de tromboembolismo venoso no fatal entre las usuarias de anticonceptivos orales con desogestrel y gesto-deno. Agentes progestacionales La “píldora de sólo progestágeno” (PSP) es menos eficaz que los anticonceptivos orales combinados, con tasas de fracaso variables entre 1,1 y 9,6 embarazos por cada 100 mujeres durante el primer año de uso.24 La PSP muestra eficacia alta en las mujeres lactantes y no disminuye la producción de leche, a diferencia de los ACO. Para ser eficaz, la PSP se debe tomar exactamente cada día. La incidencia de menorragia y dismenorrea disminuye en las usuarias de PSP, pero estas mujeres presentan más hemorragias por supresión, quistes ováricos funcionales y embarazos ectópicos.70 Un progestágeno inyectable utilizado con frecuencia, el acetato de medroxiprogesterona (AMP), proporciona una tasa de fracaso típica de 1 por 100 mujeres-año.24 Una de las razones para el alto porcentaje de eficacia es que cada inyección de 150 mg ofrece protección durante 3 meses, seguidos por un plazo de 4 a 6 semanas antes de la inyección siguiente. El AMP puede provocar hemorragia uterina excesiva, pero cabe esperar amenorrea después de 12 meses de uso. La administración de AMP no conduce a supresión irreversible de la ovulación, aunque las pacientes deben ser informadas con claridad de que puede existir un retraso en la recuperación de la fertilidad. La administración de AMP se puede iniciar sin peligro inmediatamente después del parto, con inyección de la primera dosis dentro de los 5 días siguientes. También son candidatas aceptables para la administración de AMP las mujeres fumadoras con más de 35 años y las adolescentes.71 La amenorrea inducida por el AMP fue citada con frecuencia como razón para la continuación del tratamiento por parte de las adolescentes. Preocupa la posibilidad de pérdida de densidad ósea en las usuarias de AMP, pero los datos publicados son poco fiables debido a errores metodológicos. Cuando las usuarias de AMP se compararon con mujeres premenopáusicas y menopáusicas que no habían empleado el fármaco, las mediciones de densidad ósea en la columna lumbar de las pacientes del grupo AMP fueron alrededor de un 7 % más bajas que las del grupo de control formado por mujeres premenopáusicas, pero no tan bajas como la de las mujeres menopáusicas. Otro estudio indicó que la pérdida ósea podría ser reversible.72 Existen problemas relacionados con tales datos. No se realizaron determinaciones de la densidad ósea antes de la administración de AMP. Muchas mujeres participantes en el estudio también eran fumadoras, lo que se sabe que constituye un factor de riesgo para hi-poestrogenismo y osteoporosis.73 En la actualidad, no está justificado ningún cambio específico de las recomendaciones. Sin embargo, los médicos deben actuar con precaución respecto al empleo de AMP en las adolescentes con riesgo particular de pérdida ósea, como aquéllas con amenorrea hipoestrogénica.73 Los implantes subdérmicos anticonceptivos se insertan directamente bajo la piel y proporcionan efectividad durante 5 años. El levonorgestrel es liberado desde cada cápsula en cantidad uniforme. El principal mecanismo de acción es la supresión de la ovulación, aunque no resulta tan intensa como la inducida por el AMP. Esto puede deberse a aumentos y disminuciones esporádicas del estradiol, que también contribuyen a los patrones de hemorragia anormales experimentados por las usuarias de tales implantes. Los estudios han demostrado una tasa de embarazo de 0,6/100 mujeres-año al cabo de un año y una tasa acumulativa de 1,5/100 mujeres-año a los 5 años.74 Existe una correlación positiva significativa entre peso corporal y tasa de embarazo. No se han observado efectos adversos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono o de los lípidos.75 La duración del uso de implantes anticonceptivos no afecta la tasa de embarazos futura y la interrupción del tratamiento se sigue de fertilidad normal.76 La orientación sigue siendo el aspecto más importante para determinar la aceptación de este método de anticoncepción. Puesto que el 40 % de las adolescentes han experimentado por lo menos un fracaso previo de la anticoncepción, la aceptación de un implante subdérmico es alta en este grupo de edad. Las tasas de continuación a los 12 meses en las mujeres adultas y las adolescentes son del 92 % y el 90 %, respectivamente.77 En una población de adolescentes que habitaban en zonas céntricas de ciudades, la aceptación pareció aumentar cuando los implantes se mantenían después de los 6 primeros meses. A pesar del hecho de que el 50 % de las mujeres experimentan hemorragia continuada durante 8 días o más a lo largo de los 6 primeros meses de uso, la aceptación es alta, como se comprueba por una tasa de continuación al año del 93,7 % entre las mujeres que comunican hemorragia excesiva.78 Los niveles de hemoglobina permanecen invariables. Las adolescentes mostraron una tasa de continuación al año más alta que un grupo de pacientes similares que utilizaban ACO.79 Es razonable esperar que si puede controlarse la hemorragia se obtendrá una utilización más prolongada en el aproximadamente 10 % de mujeres que solicitan eliminación del implante durante el primer año. Si las mujeres siguen empleando este método, alrededor del 60 % presentan hemorragia por supresión regular después de dos años de uso. Cuando el endometrio es especialmente fino y atrófico puede esperarse más hemorragia irregular. El perfil endocrinológico de las mujeres que utilizan implantes subdérmicos anticonceptivos muestra que la hemorragia prolongada y frecuente es más común en las pacientes con niveles séricos bajos de estradiol, y que los episodios de hemorragia anormal resultan raros durante los períodos en los que existen niveles de estradiol y pro-gesterona similares a los de la fase luteínica.80 En un estudio controlado con placebo sobre tratamiento de la hemorragia anormal en usuarias de implantes sub-dérmicos anticonceptivos, se administraron etinilestradiol, levonorgestrel e ibuprofeno a las mujeres que habían experimentado 8 o más días consecutivos de hemorragia o “manchas” (spotting) durante un período de dos semanas.81 Todos esos fármacos disminuyeron la hemorragia y las “manchas” más que el placebo. Disminuyó sobre todo la frecuencia de las hemorragias, más que su duración. Se realizó otro ensayo controlado con placebo en usuarias de implantes subdérmicos anticonceptivos que experimentaban hemorragia prolongada y frecuente, utilizando etinil-estradiol, un ACO con levonorgestrel y placebo.82 Las diferencias entre los dos grupos con tratamiento hormonal y el grupo placebo fueron significativas, pero el ACO combinado resultó más efectivo que el etinilestradiol solo para reducir la hemorragia anormal. Aunque los patrones de hemorragia anormal pueden reaparecer después de suspender el tratamiento, el empleo de estos fármacos quizá permita que una mujer continúe empleando la anticoncepción mediante implante.83 Píldora anticonceptiva de urgencia La “píldora anticonceptiva de urgencia”, conocida también como “píldora de la mañana siguiente”, se emplea como método aplicado después del coito para evitar el embarazo. Las mujeres incapaces de anticipar y planear las relaciones sexuales pueden utilizar este método. Se administra en forma de cuatro tabletas de un ACO combinado, tomadas de dos en dos con un intervalo de 12 horas dentro de las 72 horas siguientes a las relaciones sexuales sin protec-ción.84 No es probable que el tratamiento administrado después de 72 horas resulte eficaz. Cada dosis de ACO suele contener 50 !xg de etinilestradiol y 0,5 mg de norgestrel o 1,0 mg de levonorgestrel. Con los ACO más antiguos que contienen dosis más altas (50 !xg) se deben emplear dos tabletas, una cada 12 horas. Con los ACO actuales de dosis más bajas (30-35 !xg) se consideran apropiadas 4 tabletas tomadas de dos en dos con un intervalo de 12 horas. No se han hecho investigaciones sobre los ACO que contienen progestágenos distintos del norgestrel. La noretindrona no ha sido estudiada como anticonceptivo para después del coito. Se deben elegir ACO con norgestrel hasta disponer de más estudios. Es importante que la paciente sepa que no debe emplear píldoras de placebo durante este tratamiento. La primera dosis se toma lo antes posible después del coito sin protección, por lo que el término “píldora de la mañana siguiente” puede originar confusiones si la paciente no recibe una instrucción apropiada. Aunque la anticoncepción de urgencia reduce la probabilidad de embarazo en por lo menos un 75 %, no se han intentado comercializar anticonceptivos orales específicos para esta in-dicación.85 La anticoncepción de urgencia representa el único método para disminuir la probabilidad de embarazo no deseado en circunstancias como la violación. El principal mecanismo de acción de la píldora de la mañana siguiente no parece consistir en supresión de la ovulación, producción de un efecto luteolítico, modificación del transporte tubárico ni una acción embriotóxica.86 Al parecer, el principal mecanismo de acción es la modificación del lugar donde tiene lugar la anidación, convirtiéndolo en inadecuado para la implantación. Sin embargo, debido a la variabilidad de los diseños de investigación, es difícil sacar conclusiones firmes. Se ha sugerido que la depresión de la proteína endometrial asociada con la pro-gesterona, por las dosis altas de etinilestradiol y norgestrel, podría modificar la capacidad inmunosupresora del endo-metrio gestacional y potenciar el rechazo del feto implan-tado.86 Estos datos sugieren que el mecanismo de acción de la píldora de la mañana siguiente podría recordar al de la mifepristona. La mayoría de las mujeres presentan efectos secundarios temporales, como náuseas y vómitos, mientras emplean la anticoncepción de urgencia. La administración de agentes antieméticos con el régimen puede aliviar algunos de los síntomas gastrointestinales. Si se producen vómitos poco tiempo después de la ingesta de la píldora, se debe considerar la necesidad de administrar otra dosis. Se aconseja emplear otro método de anticoncepción hasta el siguiente período menstrual. El período menstrual consecutivo al empleo de la anticoncepción de urgencia puede ser anormal. Si la regla no aparece se debe hacer una prueba de embarazo. En una encuesta a estudiantes de educación superior, la aceptación del uso de la píldora anticonceptiva de urgencia fue más alta en casos de violación que cuando no se especificaron las circunstancias del coito sin protección.87 Las participantes en este estudio que comunicaron temor sobre las posibles consecuencias para la salud de la píldora de la mañana siguiente, también expresaron con mucha más frecuencia preocupaciones éticas. Ambas variables se asociaron de forma significativa con una información incompleta sobre los efectos de los fármacos empleados.